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.2016年5月25日;8(340):340ra74。
doi:10.1126/scitranslmed.aac4296。

人类心房颤动中miR-31的上调通过消耗肌营养不良蛋白和神经元型一氧化氮合酶导致心律失常

附属公司

人类心房颤动中miR-31的上调通过消耗肌营养不良蛋白和神经元型一氧化氮合酶导致心律失常

斯维特兰娜·赖利等。 科学转化医学. .

摘要

心房颤动(AF)是一个日益严重的公共卫生负担,其治疗仍然是一个挑战。房颤导致心房电重构,进而促进房颤的维持和对治疗的抵抗。尽管重塑长期以来一直是房颤的治疗目标,但其原因仍不清楚。我们发现,山羊和人类房颤中心房特异性上调microRNA-31(miR-31)可通过加速mRNA衰变耗尽神经元型一氧化氮合酶(nNOS),并通过抑制肌营养不良蛋白翻译改变nNOS亚细胞定位。通过缩短动作电位持续时间并消除动作电位持续期的速率依赖性适应,miR-31的过度表达和/或nNOS信号的破坏再现了AF诱导的重塑特征,并显著增加了小鼠体内AF的诱导性。相反,房颤患者心房肌细胞中miR-31的沉默可恢复肌营养不良蛋白和nNOS,并使动作电位持续时间及其速率依赖性正常化。这些发现确定了人类房颤中心房特异性miR-31上调是导致心房肌营养不良蛋白和nNOS耗竭的关键机制,而这反过来又有助于心房表型导致心律失常。因此,miR-31可能是AF的潜在治疗靶点。

PubMed免责声明

利益冲突声明

B.C.和S.N.R.持有与本作品相关的英国专利,申请号为14/895468。

数字

图1
图1。房颤心房nNOS的丢失有助于心房电重构。
(A类)心房一氧化氮合酶活性(L(左)-精氨酸到L(左)-心房颤动2周(2W)或6个月(6M)时山羊右心房(RA)和左心房(LA)组织中反映NO合成的瓜氨酸(n个=6至8)或SR(n个=9至11)。数据为平均值±SEM。P(P)这些值通过带Bonferroni校正的单向方差分析(ANOVA)确定。(B类)房颤2周或6个月时山羊心房组织中的nNOS免疫印迹(n个=6至8)或SR(n个=9至11)。数据为中位数和四分位范围。P(P)数值通过Kruskal-Wallis检验确定。GAPDH,甘油醛-3-磷酸脱氢酶。(C类)代表性色谱图L(左)-SR患者RA样本中瓜氨酸产生量(左)和平均心房NOS活性±SEM(右)(n个=17)或AF(n个= 19).P(P)值由unparied确定t吨测试。(D类)SR患者RA心肌细胞nNOS蛋白含量(n个=19)或AF(n个= 12). 小鼠大脑被用作nNOS(标有+的通道)的阳性对照。数据为平均值±SEM。P(P)值由未配对确定t吨测试。(E类)SMTC抑制nNOS对APD的影响90来自SR或AF患者的RA肌细胞。代表性动作电位迹线(左图)和平均APD90±SEM(右侧面板)。P(P)这些值通过带Bonferroni校正的单向方差分析确定。Vm,膜电位。(F类)APD中的频率相关变化90在存在或不存在SMTC的SR或AF患者的RA心肌细胞中。数据为平均值±SEM**P(P)< 0.01, ****P(P)<0.0001与SR;P(P)通过双向方差分析和Bonferroni校正,组间相互作用和刺激频率(未显示)=0.0003。(G公司)nNOS抑制或基因缺失对APD的影响90在小鼠RA心肌细胞中。数据为平均值±SEM。P(P)这些值通过带Bonferroni校正的单向方差分析确定。在(E)至(G)中,N个是动物的数量,而n个是单元格数。WT,野生型。
图2
图2。nNOS干扰增加小鼠钾电流并促进AF诱导。
(A类)瞬态向外K的代表性轨迹+由上述电压协议引发的电流,在SMTC存在或不存在nNOS抑制的SR患者心房肌细胞中。(B类C类)4-氨基吡啶(4-AP)敏感超快速延迟整流电流的平均电流-电压关系,库尔(B) 和内向整流器电流,第1页(C) 无论SMTC是否在场。数据为平均值±SEM。N个,患者数量;n个,单元格数。P(P)电压与治疗(SMTC)之间的相互作用值通过双向重复测量ANOVA和Bonferroni校正确定。(D类)模拟SMTC引起的离子电流密度变化对人类心房SR模型中电子人群心房动作电位的影响(n个= 640). (E类)对nNOS抑制实验引起的离子电流密度增加对APD影响的电子评估50和APD90人心房肌细胞。心房肌细胞的实验数据如下所示进行比较。(F类)心房起搏诱发房颤的概率和WT诱发房颤发作的持续时间(n个=19)和−/−老鼠(n个=18)在体内。心房起搏后的典型心电图(ECG)描记(左)和95%置信区间的中值(右)。P(P)值由Mann-Whitney确定单位测试。
图3
图3。人类AF中肌营养不良蛋白缺失和miR-31上调。
(A类B类)SR或AF患者心房肌细胞或冰冻切片中nNOS和肌营养不良蛋白(DYS)的免疫染色。标尺,20μm。条形图中的数据是具有四分位范围的中位数(n个=每组4人)。P(P)值由Mann-Whitney确定单位测试。(C类)肌营养不良蛋白(DYS或D)和nNOS免疫沉淀(IP)和免疫印迹(IB)(n个=每组5个生物重复)。(D类)SR或AF患者心房组织匀浆膜(M)和细胞溶质(C)部分中肌营养不良蛋白和nNOS的免疫印迹(n个=每组4个生物重复)。(E类)SR患者心房组织中肌营养不良蛋白、α1-SYN和Cav-3的免疫印迹(n个=9)或AF(n个= 10). 数据为平均值±SEM。P(P)值由未配对t吨测试。(F类)无操作系统SR或AF患者心房肌细胞的mRNA表达(G公司)肌萎缩蛋白SR或AF患者心房肌细胞的mRNA表达(H(H))SR或AF患者心房肌细胞中miR-31的表达GAPDH公司(肌营养不良蛋白无操作系统)或斯诺U6(miR-31)。数据为平均值±SEM(F)或中位数和四分位范围(G和H)。P(P)值由未配对t吨试验(F)或曼希特尼单位测试(G和H)。()miR-31在SR山羊左心室(LV)和左心房(LA)组织中的表达(n个=11)或AF(n个= 7). 数据为平均值±SEM。P(P)这些值通过带Bonferroni校正的单向方差分析确定。
图4
图4。阵发性房颤患者和心脏手术后发生房颤的患者的心房miR-31、肌营养不良蛋白和nNOS。
(A类D类)miR-31(A)的表达,肌营养不良蛋白(B) ,以及无操作系统(C) 阵发性房颤患者右心房组织中mRNA、dystrophin和nNOS免疫印迹(D)(n个=5至8)或SR(n个=6至8)。nNOS和dystrophin阳性对照(以+表示)为小鼠骨骼肌。数据为平均值±SEM(E类H(H))miR-31(E)的表达,肌营养不良蛋白(F) 和无操作系统(G) 心脏手术后发生房颤的SR患者右心房组织中的mRNA、dystrophin和nNOS免疫印迹(H)(n个=18至12)与术后仍处于SR的患者相比(n个=8至11)。nNOS和dystrophin阳性对照(以+表示)为小鼠骨骼肌。数据为中位数和四分位范围(E和F)或平均值±SEM(G和H)。SR和AF之间的所有比较(A到H)都不显著[未配对t吨测试或Mann-Whitney单位测试(E和F)]。
图5
图5。miR-31目标肌营养不良蛋白无操作系统mRNA。
(A类)miR-3'TSB对肌营养不良蛋白3英尺UTR(n个=9)[与非目标控制(NC)相比;n个=7]开肌营养不良蛋白无操作系统房颤患者心房肌细胞Ago2免疫沉淀物转录本。数据为中位数和四分位范围。P(P)通过Wilcoxon配对试验确定值。(B类)站点5的miR-31 TSB对无操作系统3英尺UTR(n个=9)与NC(n个=7)开肌营养不良蛋白无操作系统房颤患者心房肌细胞Ago2免疫沉淀物的转录物。转录物归一化为miR-31。数据为平均值±SEM。P(P)通过配对确定值t吨测试。(C类)miR-31模拟物的作用(n个=4至7)或NC(n个=每组4个)无操作系统肌营养不良蛋白信使核糖核酸(标准化为GAPDH公司)在放线菌素D处理的SR患者心房肌细胞中(以0小时时各自mRNA的百分比表示)。数据为平均值±标准差***P(P)<0.001与相应时间点的NC;P(P)通过双向方差分析和Bonferroni校正,也给出了处理(NC和miR-31模拟)与时间之间的相互作用值。(D类E类)的影响无操作系统[站点5]-TSB(n个=8)或NC(n个=5)开无操作系统肌营养不良蛋白房颤患者心房肌细胞的mRNA(D)和蛋白质含量(E)。除无操作系统在(D)中,这是中间值和四分位范围。P(P)值由未配对的t吨测试或Mann-Whitney单位测试[用于无操作系统在(D)中]。(F类G公司)肌营养不良蛋白TSB的作用(n个=5)或NC(n个=5)开无操作系统肌营养不良蛋白房颤患者心房肌细胞的mRNA(F)和蛋白质含量(G)。除(G)中的nNOS为中位数和四分位数范围外,数据均为±SEM平均值。P(P)值由未配对t吨测试或Mann-Whitney U测试[针对(G)中的nNOS]。
图6
图6。抑制miR-31可恢复nNOS和肌营养不良蛋白,并恢复AF中的APD。
(A类B类)miR-31抑制剂(α-miR-31;n个=9)或非目标阴性对照(NC;n个=5至9)。数据为平均值±SEM。P(P)通过配对确定值t吨测试(A)或未配对t吨当组织样品不足以提供等分样品用于miR-31抑制和NC的配对比较时,进行试验(B)(C类)APD公司90在存在或不存在nNOS抑制剂SMTC的情况下,使用α-miR-31治疗房颤患者的心房肌细胞。左:代表性数据记录道。右:平均值±SEM。P(P)这些值通过带Bonferroni校正的单向方差分析确定。(D类)APD公司90α-miR-31治疗房颤患者心房肌细胞在SMTC存在或不存在情况下的速率依赖性适应。数据为平均值±SEM**P(P)与α-miR-31相比,<0.01;P(P)通过双向重复测量ANOVA和Bonferroni校正,治疗和频率之间的相互作用<0.0001(未显示)。(E类)α-miR-31或NC对房颤患者心房肌细胞miR-31表达的影响(n个=4至6)或SR(n个=5至6)。数据为中位数和四分位范围。P(P)这些值由Kruskal-Wallis根据Dunn的校正确定。(F类G公司)α-miR-31或NC对肌营养不良蛋白(蛋白质,n个=每组7人;mRNA,n个=每组6个)或nNOS(蛋白质,n个=5至6;mRNA,n个=每组4至5个)SR患者心房肌细胞数据为平均值±SEM肌营养不良蛋白在(G)中,这是中间值和四分位范围。P(P)值由未配对t吨测试或Mann-Whitney单位测试[用于肌营养不良蛋白在(G)中]。
图7
图7。miR-31过度表达耗尽SR中的nNOS和肌营养不良蛋白并缩短APD。
(A类C类)miR-31模拟物的miR-31过表达[与非靶向对照(NC)(A)]对肌营养不良蛋白和nNOS蛋白的影响[n个=5/组(B)]或mRNA[n个SR患者心房肌细胞中=5至9(C)]。数据为平均值±SEM,但miR-31(A)和肌营养不良蛋白(C)除外,其为中位数和四分位数范围。P(P)值由未配对t吨测试或Mann-Whitney单位试验[miR-31 in(A)和dystrophin in(C)]。(D类)APD公司90用miR-31模拟物或NC处理SR心房肌细胞。左图:代表性数据轨迹。右:平均值±SEM。P(P)值由unparied确定t吨测试。(E类)APD公司90miR-31模拟物或NC处理的SR心肌细胞的速率依赖性适应。数据为平均值±SEM。P(P)=0.227,对于miR-31模拟物的治疗效果,以及P(P)通过双向重复测量方差分析,治疗与频率之间的相互作用=0.378。在(D)和(E)中,N个是患者人数,以及n个是单元格数。(F类)主要发现汇总图:房颤患者心房肌细胞中心房miR-31上调加速无操作系统信使核糖核酸衰变并通过抑制nNOS而改变其亚细胞定位和蛋白质稳定性肌营养不良蛋白翻译。由此产生的nNOS衍生的NO的减少有助于AF诱导的电重构,从而有助于AF的维持和进展。

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