Obesity promotes PhIP-induced small intestinal carcinogenesis in hCYP1A-db/db mice: involvement of mutations and DNA hypermethylation of Apc

doi:10.1093/carcin/bgw054

.2016年7月；37(7):723-730.

doi:10.1093/carcin/bgw054。 Epub 2016年5月2日。

肥胖促进hCYP1A-db/db小鼠PhIP诱导的小肠癌变：Apc突变和DNA高甲基化的参与

王宏（Hong Wang）¹, 安娜·刘¹, 郭英一¹, Eric Chi（Eric Chi）¹, 徐阳¹, 张兰静（Lanjing Zhang）^1 2 三, 钟S杨¹

附属公司

¹苏珊·卡尔曼癌症研究实验室，化学生物学系和癌症预防研究中心，欧内斯特·马里奥药学学院，罗格斯，新泽西州立大学，164 Frelinghuysen Road，Piscataway，NJ 08854，USA。
²美国新泽西州普莱恩斯博罗普林斯顿大学医学中心病理学系，邮编08536。
^三美国新泽西州皮斯卡塔韦市新泽西州立大学罗格斯罗伯特·伍德·约翰逊医学院和癌症研究所病理学系，邮编08854。

PMID： 27207656
预防性维修识别码：项目经理4936388
内政部： 10.1093/癌/bgw054

肥胖促进hCYP1A-db/db小鼠PhIP诱导的小肠癌变：Apc突变和DNA高甲基化的参与

王宏（Hong Wang）等。致癌作用. 2016年7月.

.2016年7月；37(7):723-730.

doi:10.1093/carcin/bgw054。 Epub 2016年5月2日。

作者

王宏（Hong Wang）¹, 安娜·刘¹, 郭英一¹, 埃里克·池¹, 徐阳¹, 张兰静^1 2 三, 钟S杨¹

附属公司

¹苏珊·卡尔曼癌症研究实验室，化学生物学系和癌症预防研究中心，欧内斯特·马里奥药学学院，罗格斯，新泽西州立大学，164 Frelinghuysen Road，Piscataway，NJ 08854，USA。
²美国新泽西州普莱恩斯博罗普林斯顿大学医学中心病理学系，邮编08536。
^三美国新泽西州皮斯卡塔韦市新泽西州立大学罗格斯罗伯特·伍德·约翰逊医学院和癌症研究所病理学系，邮编08854。

PMID： 27207656
预防性维修识别码：项目经理4936388
内政部： 10.1093/癌/bgw054

摘要

肥胖与癌症风险增加有关。为了研究肥胖对饮食致癌物诱导的胃肠道癌的促进作用，我们使用2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶（PhIP）诱导CYP1A人源化（hCYP1A）小鼠的肠道肿瘤发生，将小鼠Cyp1a1/1a2替换为人Cyp1a1/1a2，通过与Lepr（db/+）小鼠杂交建立遗传诱导肥胖的hCYP1A-Lepr小鼠或通过喂饲hCYP1A小鼠高脂饮食，将肥胖引入hCYPIA小鼠。PhIP诱导肥胖hCYP1A小鼠在28-40周龄时形成小肠肿瘤，但在瘦hCYP1A小鼠中没有。在瘦或肥胖小鼠的结肠和其他胃肠器官中未发现肿瘤。使用免疫组织化学（IHC），我们发现小肠肿瘤中NF-κB p65、pSTAT3和COX2呈强阳性染色，核β-连环蛋白（Ctnb1）水平升高，但正常组织中没有。通过对Apc和Ctnnb1基因进行测序，我们发现大多数PhIP诱导的肥胖小鼠小肠肿瘤仅在Apc中携带一个杂合突变。通过对Apc的CpG岛进行亚硫酸氢盐测序，发现位于其转录起始位点的CpG-簇中的DNA超甲基化，这很可能导致野生型Apc等位基因失活。我们的研究结果表明，肥胖促进了PhIP诱导的hCYP1A-db/db小鼠小肠癌变，并涉及Apc突变和DNA超甲基化失活。这一实验结果与近几十年来肥胖与人类小肠癌发病率增加的关系相一致。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
用PhIP治疗的瘦hCYP1A、HF诱导的肥胖hCYP1A和遗传性肥胖hCYP1A-db/db小鼠的肿瘤数量。

**图2。**
PhIP诱导hCYP1A-db/db肥胖小鼠的肠道肿瘤。(A类)PhIP诱导的hCYP1A-db/db小鼠胃附近十二指肠肿瘤发生。(B类)十二指肠有多个肿瘤，直径约1至3mm。(C类)用一卷由肿瘤组成的小肠制作的切片用H&E染色，肿瘤具有锯齿状的隐窝（×20；棒状物代表500µm）。(天)穴由具有分层铅笔状细胞核的细胞组成（×400；条形表示100µm）。

**图3。**
通过免疫组织化学染色鉴定hCYP1A-db/db肥胖小鼠中PhIP诱导的小肠肿瘤。正常肠隐窝(A类,C类和E类)和肠道肿瘤(B类,天和F类)PhIP治疗后38周，hCYP1A小鼠的p65（A和B）、pSTAT3（C和D）和β-catenin（E和F）（×400；条代表100µm）染色。

**图4。**
位于*亚太区*PhIP诱导的hCYP1A-db/db肥胖小鼠肠道肿瘤中的转录起始区域。从10个肿瘤中采集的DNA样本*亚太区*将突变装载到亚硫酸氢盐转化中，然后对产物进行PCR扩增*亚太区*方法中描述的CpG簇。对PCR产物进行测序，并对鉴定出的甲基化CpG进行实心圈标记。

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