Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 Deficiency Results in Amplification of the Liver Fat-Lowering Effect of Estrogen

doi:10.1124/jpet.115.231316

.2016年7月；358(1):14-21.

doi:10.1124/jpet.115.231316。 Epub 2016年5月9日。

核因子-红细胞生成素2相关因子2缺乏导致雌激素降低肝脏脂肪作用的放大

文娟瑞¹, 邹玉红¹, Joonyong Lee（李俊荣）¹, 沙申克·马诺哈尔·南比亚尔¹, 林静梅¹, 张林杰（Linjie Zhang）¹, 严阳², 戴国力²

附属公司

¹安徽医科大学药理与免疫学系，合肥，中国（W.R.，L.Z.，Y.Y.）；印第安纳大学普渡大学印第安纳波利斯分校印第安纳大学发育与再生生物学中心科学院生物系（W.R.，Y.Z.，S.M.N.，G.D.）；印第安纳州印第安纳波利斯印第安纳大学医学院病理学和实验医学系（J.L.）。
²安徽医科大学药理与免疫学系，合肥，中国（W.R.，L.Z.，Y.Y.）；印第安纳大学普渡大学印第安纳波利斯分校印第安纳大学发育与再生生物学中心科学院生物系（W.R.，Y.Z.，S.M.N.，G.D.）；印第安纳州印第安纳波利斯印第安纳大学医学院病理学和实验医学系gdai@iupui.edu yangyan@ahmu.edu.cn。

PMID： 27189962
预防性维修识别码：项目经理4931875
内政部： 10.1124/jpet.115.231316

核因子-红细胞生成素2相关因子2缺乏导致雌激素降低肝脏脂肪作用的放大

文娟瑞等。药理学实验与治疗杂志. 2016年7月.

.2016年7月；358(1):14-21.

doi:10.1212/jpet.115.21316。 Epub 2016年5月9日。

作者

文娟瑞¹, 邹玉红¹, Joonyong Lee（李俊荣）¹, 沙申克·马诺哈尔·南比亚尔¹, 林静梅¹, 张林杰（Linjie Zhang）¹, 燕阳², 戴国力²

附属公司

¹安徽医科大学药理与免疫学系，合肥，中国（W.R.，L.Z.，Y.Y.）；印第安纳大学普渡大学印第安纳波利斯分校印第安纳大学发育与再生生物学中心科学院生物系（W.R.，Y.Z.，S.M.N.，G.D.）；以及印第安纳州印第安纳波利斯印第安纳大学医学院病理学和实验医学系（J.L.）。
²安徽医科大学药理与免疫学系，合肥，中国（W.R.，L.Z.，Y.Y.）；印第安纳大学普渡大学印第安纳波利斯分校印第安纳大学发育与再生生物学中心科学院生物系（W.R.，Y.Z.，S.M.N.，G.D.）；印第安纳州印第安纳波利斯印第安纳大学医学院病理学和实验医学系gdai@iupui.edu yangyan@ahmu.edu.cn。

PMID： 27189962
预防性维修识别码：项目经理4931875
内政部： 10.1124/jpet.115.231316

摘要

转录因子核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）调节多种生物过程，包括肝脏脂质代谢。雌激素发挥影响能量稳态的作用，包括降低肝脏脂肪的作用。越来越多的证据表明这两个分子之间存在串扰。本研究的目的是评估Nrf2是否在肝脏脂质代谢中调节雌激素信号。在喂食高脂肪饮食的野生型和Nrf2-null小鼠中诱导非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），随后评估外源性雌激素的肝脏降脂作用。我们发现，在患有NAFLD的野生型和Nrf2-null小鼠中，外源性雌激素分别消除了49%和90%的肝甘油三酯。这一观察表明，在肝脏脂肪代谢中，Nrf2信号与雌激素信号具有拮抗作用；因此，Nrf2缺失导致雌激素的肝脏降脂作用显著增强。此外，我们发现三叶因子3和脂肪酸结合蛋白5与雌激素的肝脏降脂作用有关。总之，我们确定Nrf2是一种新的有效的雌激素信号抑制剂，可抑制肝脏脂质代谢。我们的发现可能为通过Nrf2和雌激素信号双重靶向治疗NAFLD提供了一种潜在的策略。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
活体重量比。成年男性野生型(*编号2*^+/+)和*编号2*-空(*编号2*^−/−)用HFD喂养小鼠16周。之后，车辆（芝麻油），E2（，625µg/kg）、孕酮（P，25 mg/kg）或这两种类固醇的组合（625µ每天皮下注射一次（g/kg E2和25mg/kg孕酮），持续3周。最后一次给药后4小时，对小鼠称重，然后对其进行安乐死以收集样本。*Nrf2型*^+/+和*编号2*^−/−喂食正常食物的小鼠作为体内平衡对照。计算并显示了肝-体重量比**P（P）*<0.05，与正常饮食相比*Nrf2型*^+/+老鼠；^#*P（P）*<0.05，与正常饮食相比*编号2*^−/−老鼠；^¥*P（P）*<0.05，与指示相比。n个= 5.

**图2。**
肝脏切片的组织学评估。从图1所示的实验中收集肝脏。福尔马林固定和石蜡包埋肝脏切片用苏木精和伊红染色，并在低倍镜（A）和高倍镜（B）下观察。原始放大倍数，×100 in A；×400英寸B。

**图3。**
肝脏脂肪评估。从图1所示的实验中收获肝脏。（A）肝脂肪油红O染色。冷冻肝脏切片用油红O染色。肝脂肪染色为红色。（B）定量肝脂肪含量。使用各种商用试剂盒，冷冻肝脏用于测量肝脏甘油三酯、游离脂肪酸和总胆固醇的浓度**P（P）*< 0.05.n个= 5.

**图4。**
（A）肝脏Nrf2、NQO-1、ER的mRNA表达α和TFF3。从图1所示的实验中收集的每个肝脏中提取总RNA。用实时定量PCR对所示基因的肝脏mRNA表达进行定量。正常饲料中各基因的肝脏mRNA水平*编号2*^+/+小鼠被设置为1**P（P）*与正常饲料相比，<0.05编号2^+/+老鼠；^#*P（P）*<0.05，与正常饮食相比*编号2*^−/−老鼠；^¥*P（P）*<0.05，与*Nrf2型*^+/+和*编号2*^−/−老鼠。n个= 5. （B）肝脏NQO-1、ER的蛋白表达α和FABP5。从图1所示实验中收集的肝脏中制备总肝脏裂解物。1。用所示蛋白的抗体进行免疫印迹。这些通道代表从单个小鼠制备的样品。（C） TFF3蛋白在肝脏的表达和分布。根据图1所示的实验制备的福尔马林固定和石蜡包埋肝脏切片用TFF3抗体进行免疫染色。TFF3蛋白呈深棕色。

**图5。**
肝脏中FABP5的Nrf2和雌激素依赖性诱导。（A） FABP5 mRNA在肝脏的表达。从图4所述实验中制备的总RNA样本用于通过实时定量PCR评估肝脏FABP5的转录水平。正常饲料中该基因在肝脏的mRNA表达*编号2*^+/+小鼠被设置为1**P（P）*<0.05，与正常饮食相比*编号2*^+/+老鼠；^#*P（P）*<0.05，与正常饮食相比*编号2*^−/−老鼠；^¥*P（P）*<0.05，与*编号2*^+/+和*编号2*^−/−老鼠。n个= 5. （B） FABP5蛋白在肝脏的表达和分布。根据图1所示的实验制备的福尔马林固定和石蜡包埋肝脏切片用FABP5抗体进行免疫染色。FABP5表达细胞呈深棕色。

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