A CCL8 gradient drives breast cancer cell dissemination

doi:10.1038/onc.2016.161

.2016年12月8日；35(49):6309-6318.

doi:10.1038/onc.2016.161。 Epub 2016年5月16日。

CCL8梯度驱动乳腺癌细胞扩散

E Farmaki公司¹, 我是Chatzistamou^2 三, V卡萨¹, H基亚里斯^1 4

附属公司

¹美国南卡罗来纳大学药物发现与生物医学科学系。
²美国南卡罗来纳大学医学院病理学、微生物学和免疫学系。
^三希腊雅典雅典大学牙科学院基础科学系。
⁴希腊雅典，雅典大学医学院生物化学系。

PMID： 27181207
预防性维修识别码： PMC5112152
内政部： 2018年10月10日/2016.161年1月1日

CCL8梯度驱动乳腺癌细胞扩散

E法玛基等。癌基因. 2016.

.2016年12月8日；35(49):6309-6318.

doi:10.1038/onc.2016.161。 Epub 2016年5月16日。

作者

E法玛基¹, 我是Chatzistamou^2 三, V卡萨¹, H基亚里斯^1 4

附属公司

¹美国南卡罗来纳大学药物发现与生物医学科学系。
²美国南卡罗来纳大学医学院病理学、微生物学和免疫学系。
^三希腊雅典雅典大学牙科学院基础科学系。
⁴希腊雅典大学医学院生物化学系。

PMID： 27181207
预防性维修识别码： PMC5112152
内政部： 10.1038/2016年1月16日

摘要

癌细胞向趋化因子梯度迁移是一种潜在但难以捉摸的机制，可能有助于癌细胞扩散。在这里，我们提供了证据，证明上皮、基质和外周之间CCL8浓度的梯度增加有助于乳腺癌细胞的扩散。作为对肿瘤上皮诱发的信号的响应，肿瘤边缘的基质成纤维细胞和乳腺癌细胞容易转移的组织（如肺和脑）中CCL8的生成增强。控制CCL8活性会影响肿瘤的组织学，并促进转移过程中的主要步骤，如侵袭邻近基质、灌注以及最终的外渗和播散。这些发现举例说明了趋化因子（如CCL8）的梯度是如何驱动转移的，并表明对其手术的干预可能为乳腺癌的治疗提供了手段。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
在乳腺癌和基质细胞之间建立自持CCL8梯度。**（a）**小鼠和人类中含有Ccl8的细胞因子簇的基因组组织。数据来自Ensembl Genome Browser(网址：www.ensembl.org).（b）在MDA231和MDA468乳腺癌细胞条件培养基中培养后，人HFFF2和小鼠3T3成纤维细胞中的细胞因子表达。Ccl8是该簇中唯一对小鼠和人类成纤维细胞中的乳腺癌细胞培养基具有特异性反应的细胞因子。**（c）**CCL8在侵袭性乳腺癌间质中的表达。数据由Oncomine获得，https://www.oncomine.org.（d）乳腺癌患者生存率与CCL8表达的关系。CCL8高表达与预后较差有关。数据来自Kaplan-Meier绘图仪[乳腺癌]，网址：www.kmplot.com/高表达用红色表示，低表达用蓝色表示，软件自动设置截止值。**（e）**暴露于乳腺癌细胞条件培养基后小鼠和人成纤维细胞中Ccl8的表达，p<0.01，学生t检验。

图2
CCL8诱导的化学吸引。**（a）**通过增加转染孔中CCL8的数量来化学牵引各种乳腺癌细胞和成纤维细胞*在体外*.（b）MDA231细胞对CCL8的迁移反应，CCL8被添加到跨腔的上腔或下腔中，或均匀分布在上腔和下腔之间。**（c）**通过定量PCR测量通过转导孔迁移的细胞中相对于规则孔中受体表达的受体表达**（c）**CCL8梯度（红色）的图示，来源于成纤维细胞对癌细胞信号的反应。*，p=0.05，**，p<0.05，***，p<0.001学生t检验。

图3
Ccl8在肿瘤、基质和周围组织中的表达。**（a）**在wt（n=6）和Ccl8KO（n=4）小鼠中产生的EO771肿瘤的Ccl8水平。所有分析病例的肿瘤体积在200mm之间^三–300毫米^三.（b）Ccl8在生长于wt小鼠的EO771肿瘤基质中的表达。右侧面板以较高的放大倍数显示左侧面板中蓝色方框标记的区域。**（c）**不同EO771乳腺癌荷瘤小鼠血清Ccl8水平与肿瘤体积的关系。Ep，上皮，St，成纤维基质。p<0.05，皮尔逊相关**（d）**无肿瘤（n=4）和EO771肿瘤小鼠（n=5）（200mm）各器官中的肿瘤Ccl8（n=6）和Ccl8^三–300毫米^三). *, p<0.05学生t检验

图4
抑制Ccl8在EO771肿瘤中的作用体内.（a）给予CCL8的中和抗体后，在wt小鼠中发生EO771肿瘤。**（b）**通过CCL8中和抗体抑制转染孔中RAW 264.7巨噬细胞中mCcl8诱导的化学吸引。**（c）**EO771肿瘤在wt和Ccl8KO小鼠中发病（24）。**（d）**wt和Ccl8KO小鼠EO771肿瘤的组织学。基因型显示在白色插图中。上面板对应于肿瘤核心的图像，下面板对应于边缘的图像。右下角的图表显示细胞数以每高功率光场的上皮细胞表示。（每个基因型3个）。Ep、上皮、FS、成纤维基质、AC、抗细胞基质*、，（p<0.05，学生t检验）。**（e）**对照和Ccl8KO小鼠中EO771肿瘤的Van Gieson染色。**（f）**在wt和Ccl8KO小鼠中发生的EO771肿瘤中靠近肿瘤边缘的波形蛋白表达（棕色染色）。右侧面板以更高的放大倍数显示左侧面板中由黑色正方形标记的区域。

图5
小鼠CCL8水平的调节影响MDA231细胞的转移潜能。**（a）**无瘤小鼠（n=3）和MDA231肿瘤小鼠（n=3）（200mm）各器官中的Ccl8^三–300毫米^三).（b）实验设计的图解。**（c）**接种于MDA231肿瘤附近（约5mm）或无肿瘤小鼠（对照组）的基质封闭成纤维细胞中CCL8的表达（n=3）。**（d）**转染孔中MDA231细胞中hCCL8中和抗体抑制CCL8诱导的化学吸引。**（e）**MDA231-β-Gal细胞（蓝色）侵入接种在裸鼠体内的基质封闭HFFF2成纤维细胞，每天用CCL8（aCCL8）中和抗体（n=5）或IgG（n=4）治疗3天。切片用曙红复染。来自抗体处理小鼠的样本始终显示出MDA231细胞的最小侵袭力，而对照组则表现出不同的MDA231侵袭力。对照组和Ab处理组小鼠成纤维细胞的定量如所示**（f）。（g）**CTC在接受CCL8（n=2）或生理盐水24小时后的丰度，以任意单位表示。**（h）**随后的实验过程图解显示了CCL8抑制在MDA231-β-Gal细胞乳腺接种中的作用。**（i）**MDA231-β-Gal细胞在接受IgG（n=4）或aCCL8（n=4）的小鼠乳腺定植的代表性图像。右侧面板以高倍显示虚线方框中指示的区域。对照组和Ab处理组小鼠MDA231-β-Gal病灶的定量如所示**（j）**.

图6
CCL8梯度如何自我维持以促进乳腺癌细胞扩散的图示。成纤维细胞和可能的其他基质细胞在乳腺癌细胞分泌因子的作用下被激活**（a）**并激活CCL8表达，从而建立CCL8梯度**（b）**这导致癌细胞向CCL8梯度外壳的化学吸引，随着梯度向基质细胞更丰富的肿瘤边缘的移动，癌细胞逐渐移动**（c）**最终，癌细胞通过静脉注射来应对循环中CCL8水平的升高，从而建立CTC人群**（d）**最终，外周组织中CCL8生成增加的生态位会促进癌细胞外渗，并建立继发肿瘤生长的人群**（e）**.

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1. Chatzistamou I、Dioufa N、Trimis G、Sklavounou A、Kittas C、Kiaris H等，口腔癌基质成纤维细胞中p21/waf1和平滑肌肌动蛋白α的表达。Cell Oncol（Dordr）2011年；34:483–488.-公共医学
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