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.2016年4月；18(4):242-52.
doi:10.1016/j.neo.2016.03.001。

ATP依赖性Lon蛋白酶参与幽门螺杆菌诱导的胃癌发生

Bin Luo（罗斌） 1, 王明刚 2, 侯能毅（Nengyi Hou） 1, 小虎 3, 贾桂清 1, 秦显鹏 1, 左小飞 1, 杨柳 1, Kun Luo先生 1, 魏松 4, 王康（音译） 5, 彭明辉 6
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ATP-依赖性Lon蛋白酶与幽门螺杆菌诱导胃癌的发生

Bin Luo（罗斌）等。 肿瘤形成. 2016年4月.

摘要

幽门螺杆菌感染是胃癌发生的最大危险因素。据报道，宿主细胞应激反应，包括炎症和免疫反应，与幽门螺杆菌诱导的致癌作用高度相关。然而，线粒体调节和代谢重编程是否在幽门螺杆菌诱导的胃癌发生中发挥作用，这一点在很大程度上尚不清楚。在此，我们发现Lon蛋白酶（Lonp1）在幽门螺杆菌感染的胃上皮细胞中被大量诱导，Lonp1是线粒体未折叠蛋白反应（UPR（mt））的关键诱导因子，是维持线粒体质量所必需的。重要的是，我们发现Lonp1表达的下调显著降低了与幽门螺杆菌低多重感染相关的糖酵解和胃细胞增殖的代谢转换。此外，胃上皮细胞中Lonp1的过度表达也促进了糖酵解转换和细胞过度生长，表明幽门螺杆菌的作用是Lonp1依赖性的。我们进一步证明，幽门螺杆菌通过HIF-1α调节至少部分诱导Lonp1表达和细胞过度生长。总之，我们的结果总结了Lonp1与细胞增殖的相关性，并确定Lonp1是幽门螺杆菌诱导胃癌发生过程中代谢重编程的关键调节因子。

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数字

图1
图1
胃细胞中的差异表达基因幽门螺杆菌感染小鼠胃上皮细胞。（A-B）在Kx1和Kx2中发现显著下调和上调的基因（倍变>1.5和FDR<0.05）幽门螺杆菌感染模型。显著下调（A）和上调（B）基因的维恩图分析（up）和培根相关分析（down）。“LogFC”是指日志的值2Kx1或Kx2感染模型中每个基因的折叠变化。（C） 在重叠的下调基因中发现了与细胞隔室相关的GO术语显著丰富（EASE得分<0.05）。（D） 热图显示明显解除管制的UPR公吨Kx1和Kx2中的基因幽门螺杆菌感染模型。
图2
图2
Lonp1的表达是由幽门螺杆菌人胃上皮细胞感染。（A） 显示Kx1和Kx2线粒体蛋白酶表达模式的热图幽门螺杆菌感染模型。（B）龙1通过qPCR检测MKN28胃细胞对幽门螺杆菌不同时间点的感染（MOI=50，NCTC 11637）。（C）龙1不同MOI诱导MKN28胃细胞mRNA水平幽门螺杆菌NCTC 11637持续4小时。（D）龙1MKN28胃细胞的mRNA水平由不同的幽门螺杆菌菌株（MOI=50、26695、J99、BCM-300和BCS 100）12小时。（E） western blot（左）显示的MKN28胃细胞中定量的Lonp1蛋白通过幽门螺杆菌不同时间点的感染（MOI=50，NCTC 11637）。数据表示三个独立实验的平均值±SEM*P（P）< .05.
图3
图3
Lonp1的诱导维持线粒体功能，以应对低多重性幽门螺杆菌感染。（A） Western blot显示MKN28细胞Lonp1蛋白水平对低多重性的反应幽门螺杆菌感染（MOI=50，NCTC 11637）和香菇诱导的RNAi。（B-C）线粒体质量，这是通过免疫染色显示的ATP5A（B）和MKN28细胞在低倍性幽门螺杆菌感染24小时（MOI=50，NCTC 11637）。（D-E）对照（sh-GFP）和Lonp1-deficient（sh-Lonp1）MKN28细胞对24小时低多重性的反应中的基本和最大线粒体氧速率（D）和细胞ATP水平（E）幽门螺杆菌测量感染情况。（F-G）对照（Con）和Lonp1过表达（Lonp1）MKN28细胞中的基本和最大线粒体氧合速率（F）以及细胞ATP水平（G）。数据表示三个独立实验的平均值±SEM*P（P）< .05.
图4
图4
低多重性幽门螺杆菌感染通过Lonp1诱导导致糖酵解转换。（A-B）对照（sh-GFP）和Lonp1缺陷（sh-Lonp1）MKN28细胞中的葡萄糖掺入（A）和乳酸生成（B）对低细胞增殖的反应幽门螺杆菌感染（MOI=50，NCTC 11637）24小时。测量对照组（Con）和Lonp1过度表达（Lonp1）MKN28细胞的（C-D）葡萄糖掺入量（C）和乳酸生成量（D）。数据表示三个独立实验的平均值±SEM*P（P）< .05.
图5
图5
Lonp1是低多重性所必需的幽门螺杆菌-诱导胃细胞增殖。（A-B）对照（sh-GFP）和Lonp1缺陷（sh-Lonp1）MKN28细胞对低倍幽门螺杆菌感染（MOI=50，NCTC 11637）（A）和Lonp1-过度表达的MKN28细胞（B）。（C-D）对照（sh-GFP）和Lonp1-deficient（sh-Lonp1）MKN28细胞的MTT分析（D）显示图像（C）和增殖率，以响应低倍性的幽门螺杆菌第5天感染（MOI=50，NCTC 11637）。（E-F）对照（Con）和Lonp1-过表达（Lonp1）MKN28细胞的MTT分析（F）显示的图像（E）和增殖率。在生长曲线实验的每个时间点，将各组与sh-GFP（A）或Con（B）进行比较。数据表示三个独立实验的平均值±SEM*P（P）< .05.
图6
图6
HIF-1α导致低MOI幽门螺杆菌-诱导Lonp1诱导和胃细胞增殖。（A） 热图显示已知HIF-1α靶点在Kx1和Kx2中的差异表达幽门螺杆菌感染模型。western blot（B）和HIF1a型qPCR（C）显示MKN28胃细胞中mRNA水平对低倍幽门螺杆菌不同时间点的感染（MOI=50，NCTC 11637）。（D）Hk2型和Pfkfb3型MKN28细胞中的两个HIF-1α靶点通过低倍性幽门螺杆菌感染（MOI=50，NCTC 11637）12小时。HIF-1α过度表达MKN 28细胞（左）或HIF-1β敲低MKN28细胞中（E-F）Lonp1蛋白水平（E）和mRNA水平（F），以响应低多重性幽门螺杆菌感染12小时（MOI=50，NCTC 11637）（右）。（G） 对照组和HIF-1α-过表达的MKN28胃细胞（左）或HIF-1β-敲除细胞的细胞生长对低多重性的反应幽门螺杆菌感染（右）。数据表示三个独立实验的平均值±SEM*P（P）< .05.
图7
图7
Lonp1诱导和胃癌发生的分子机制示意图幽门螺杆菌感染。低多重性幽门螺杆菌感染通过HIF-1α调节和其他未知机制增加了胃细胞中Lonp1的表达。随后，过量Lonp1导致线粒体恢复，代谢转向糖酵解，并导致胃细胞过度增殖和胃癌发生。
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