MDM2 Inhibition Sensitizes Prostate Cancer Cells to Androgen Ablation and Radiotherapy in a p53-Dependent Manner

doi:10.1016/j.neo.2016.01.006

.2016年4月；18(4):213-22.

doi:10.1016/j.neo.2016.01.006。

MDM2抑制以p53依赖性方式使前列腺癌细胞对雄激素消融和放射治疗敏感

附属公司

¹加利福尼亚大学旧金山分校放射肿瘤学、泌尿学和医学系；海伦·迪勒家庭综合癌症中心；密歇根大学放射肿瘤学系，密歇根州安娜堡。电子地址：felix.feng@ucsf.edu。
²密歇根大学放射肿瘤学系，密歇根州安娜堡。
^三密歇根大学综合癌症中心，美国密歇根州安娜堡；美国密歇根州安娜堡密歇根大学内科、药理学和药物化学系。
⁴密歇根大学放射肿瘤学系，密歇根州安娜堡；密歇根大学综合癌症中心，密歇根州安娜堡，美国。电子地址：dhamm@umich.edu。

PMID： 27108384
预防性维修识别码：项目经理4840291
内政部： 2016年10月10日/j.neo.2016.01.006

MDM2抑制以p53依赖性方式使前列腺癌细胞对雄激素消融和放射治疗敏感

菲利克斯·Y·冯等。肿瘤样增生. 2016年4月.

.2016年4月；18(4):213-22.

doi:10.1016/j.neo.2016.01.006。

附属公司

¹加利福尼亚大学旧金山分校放射肿瘤学、泌尿学和医学系；海伦·迪勒家庭综合癌症中心；密歇根大学放射肿瘤学系，密歇根州安娜堡。电子地址：felix.feng@ucsf.edu。
²密歇根大学放射肿瘤学系，密歇根州安娜堡。
^三美国密歇根州安娜堡密歇根大学综合癌症中心；密歇根大学内科、药理学和药物化学系，密歇根州安娜堡，美国。
⁴密歇根大学放射肿瘤学系，密歇根州安娜堡；密歇根大学综合癌症中心，密歇根州安娜堡，美国。电子地址：dhamm@umich.edu。

PMID： 27108384
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摘要

目的：不依赖于p53状态的小鼠双分钟2（MDM2）表达增加与前列腺癌放疗患者癌症特异性死亡率增加相关。我们评估了MI-219，一种MDM2小分子抑制剂，其药代动力学优于nutlin-3，对前列腺癌细胞进行放射治疗和雄激素剥夺治疗的敏感性，这是高危前列腺癌男性的标准治疗选择。

实验设计：在含有不同p53功能状态的多个前列腺癌细胞系中，通过小鼠异种移植模型在体内外评估MI-219对MDM2的抑制作用。

结果：MI-219对MDM2的抑制导致剂量和时间依赖性的p53激活，并以p53依赖性的方式降低辐射后克隆形成细胞的存活率。从机制上讲，MDM2抑制后的放射增敏主要是p53依赖性细胞凋亡和DNA损伤增加的结果，Annexin V流式细胞术和γ-H2AX免疫荧光证实了这一点。同样，MI-219治疗通过p53依赖性增加凋亡细胞死亡来增强抗雄激素治疗的反应。最后，与任何单剂或双剂治疗相比，放疗、雄激素剥夺治疗和MI-219的三联疗法降低了异种移植瘤的生长。

结论：MI-219对MDM2的抑制导致前列腺癌细胞对辐射、抗雄激素治疗及联合治疗的p53依赖性敏化。这些发现支持MDM2小分子抑制剂治疗作为一种强化治疗策略，以改善高危局限性前列腺癌的临床结局。

翻译相关性：放射治疗和雄激素剥夺治疗相结合是高危前列腺癌患者的标准治疗选择。尽管在放射治疗中加入雄激素剥夺治疗后，结果有所改善，但高危前列腺癌患者在治疗后的前10年内有明显的疾病复发、进展甚至死亡风险。我们证明，MI-219（MDM2抑制剂）治疗可导致前列腺癌细胞对体外和体内放射和雄激素剥夺治疗的敏感性。与任何单药或双药治疗相比，MI-219、放射和雄激素剥夺治疗的三联疗法显著降低了肿瘤生长。这些发现提供了证据，证明抑制MDM2是一种可行的方法，可以提高放射和雄激素剥夺治疗的疗效，从而改善前列腺癌的治疗结果。因此，有必要进行进一步调查，将这些发现转化为临床应用。

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数字

图1
MI-219以剂量和时间依赖性的方式导致p53激活。用指定剂量的MI-219或nutlin-3处理前列腺癌细胞的（A-E）Western blot分析。（F–J）细胞用10μM MI-219或nutlin-3处理指定时间点，并进行Western blot分析。GAPDH记录了等负荷。（K）在WST-1细胞毒性试验中，用增加剂量的MI-219和nutlin-3处理22RV1和LNCaP细胞，无论是否敲除p53。（五十） p53状态改变的细胞（PC3、DU145和VCaP）以类似的方式用增加剂量的MI-219处理以确定IC₅₀MI-219的值。条形图代表三个独立实验的±SEM。

图2
MI-219以p53依赖的方式使前列腺癌细胞放射增敏。（A）用10μM MI-219和/或10 Gy辐射治疗后LNCaP细胞的Western blot分析。（B）用10μM MI-219或10μM nutlin-3和辐射（0、2、4和6 Gy）处理LNCaP细胞后的克隆形成存活分析。（C）通过FACS分析，分析经10μM MI-219、辐射（10 Gy）或两者联合治疗后LNCaP细胞的凋亡（G1亚群）。（D–E）对LNCaP p53敲除细胞进行了类似的实验。在22RV1、PC3和DU145细胞中以类似方式进行（F–P）Western blot分析、克隆形成细胞存活分析和凋亡细胞定量。

图3
MI-219以p53依赖的方式增加DNA损伤。对有或无p53基因敲除的（A–B）22RV1细胞和有或无基因敲除p53基因的（C–D）LNCaP细胞进行Foci形成分析。用10μM MI-219和/或辐射（10 Gy）处理细胞，并在指定的时间点进行H2Ax磷酸化（ƴH2Ax）染色。图表示具有阳性ƴH2AX病灶的细胞的量化。条形图表示±SEM。

图4
MI-219以p53依赖性的方式使前列腺癌异种移植物放射增敏。用MI-219（300 mg/kg体重）、辐射（第1-4天四分之一的2 Gy）或二者联合治疗来自（A）22RV1细胞或（B）22RVl（p53敲除）细胞的异种移植，并监测18天的肿瘤生长。条形图表示±SEM。

图5
雄激素受体拮抗联合MI-219治疗以p53依赖性方式导致凋亡细胞死亡增加。用（A）MI-219、casodex或两者和（B）炭样剥离培养基、MI-219或两者治疗后，用Annexin V测定多个细胞系的凋亡**P（P）*<0.05。

图6
MI-219增强联合放射和雄激素消除治疗的效果体内（A）VCaP异种移植物接受指定的治疗，并监测肿瘤生长。图形表示肿瘤体积的折叠变化，并将其归一化为初始肿瘤体积。（B）对处理过的异种移植物样本中的p53进行Western blot分析（显示每个处理中有两个独立的异种移植）。（C）异种移植物经福尔马林固定、切片并用CD31抗体染色，以量化治疗后的血管密度**P（P）*与三联疗法相比，<0.05***P（P）*与双重治疗相比＜0.05。

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