Depletion of Alveolar Macrophages Does Not Prevent Hantavirus Disease Pathogenesis in Golden Syrian Hamsters

doi:10.1128/JVI.00304-16

.2016年6月24日；90(14):6200-6215.

doi:10.1128/JVI.00304-16。 2016年7月15日印刷。

肺泡巨噬细胞耗竭不能预防叙利亚金黄地鼠汉坦病毒病的发病

克里斯托弗·哈默贝克¹, 丽贝卡·L·布罗卡托¹, 托德·M·贝尔², 克里斯托弗·谢尔哈斯², 史蒂芬·R·姆拉兹^三, 劳丽A皇后¹, 杰伊·胡珀⁴

附属公司

¹美国马里兰州德特里克堡美国陆军传染病医学研究所（USAMRIID）病毒学部。
²美国马里兰州德特里克堡美国陆军传染病医学研究所病理科。
^三美国陆军传染病医学研究所兽医科，美国马里兰州德特里克堡。
⁴美国马里兰州德特里克堡美国陆军传染病医学研究所（USAMRIID）病毒学部jay.w.hooper.civ@mail.mil。

PMID： 27099308
预防性维修识别码：项目经理4936146
内政部： 10.1128/JVI.00304-16

肺泡巨噬细胞耗竭不能预防叙利亚金黄地鼠汉坦病毒病的发病

克里斯托弗·哈默贝克等。 J维罗尔. 2016.

.2016年6月24日；90(14):6200-6215.

doi:10.1128/JVI.00304-16。 2016年7月15日印刷。

作者

克里斯托弗·哈默贝克¹, 丽贝卡·L·布罗卡托¹, 托德·M·贝尔², 克里斯托弗·谢尔哈斯², 史蒂芬·R·姆拉兹^三, 劳丽A皇后¹, 杰伊·胡珀⁴

附属公司

¹美国马里兰州德特里克堡美国陆军传染病医学研究所（USAMRIID）病毒学部。
²美国马里兰州德特里克堡美国陆军传染病医学研究所病理科。
^三美国陆军传染病医学研究所兽医科，美国马里兰州德特里克堡。
⁴美国马里兰州德特里克堡美国陆军传染病医学研究所（USAMRIID）病毒学部jay.w.hooper.civ@mail.mil。

PMID： 27099308
预防性维修识别码：项目经理4936146
内政部： 10.1128/JVI.00304-16

摘要

安第斯病毒（ANDV）与汉坦病毒肺综合征（HPS）相关。与HPS相关的大量血管渗漏的机制尚不清楚；然而，免疫反应成分的失调通常被认为是一个可能的原因。肺泡巨噬细胞位于肺泡中，是许多空气传播病原体的第一道防线。为了确定肺泡巨噬细胞是否在HPS发病机制中发挥作用，在一个与人类HPS非常相似的成年啮齿动物HPS模型中耗尽肺泡巨噬细胞。叙利亚仓鼠经气管内注射氯膦酸盐包封脂质体或对照脂质体，然后用ANDV攻击。用氯膦酸盐包封脂质体治疗后，肺泡巨噬细胞显著减少，但耗竭并不能阻止发病或延长疾病。衰竭也没有显著降低ANDV感染仓鼠肺部的病毒数量，但改变了鼻内激发后早期仓鼠支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞的募集、MIP-1α和MIP-2趋化因子的表达以及血管内皮生长因子（VEGF）的水平。这些数据表明，肺泡巨噬细胞在暴露于雾化ANDV后早期可能发挥有限的保护作用，但在HPS仓鼠模型中不会直接参与汉坦病毒病的发病机制。

重要性：汉坦病毒继续在全球范围内引起疾病，而目前尚无FDA许可的疫苗、有效的暴露后预防或治疗药物。这在很大程度上可归因于对汉坦病毒病发病机制的认识不足。汉坦病毒病长期以来被认为是一种免疫介导的疾病；然而，通过直接操纵叙利亚仓鼠模型，我们继续消除单个免疫细胞类型。肺泡巨噬细胞是呼吸道中数量最多的免疫细胞，可以抵抗汉坦病毒感染，但这些抗病毒反应也可能导致汉坦病毒病。在这里，我们证明，与我们之前的T细胞和B细胞研究一样，肺泡巨噬细胞既不能防止汉坦病毒感染，也不能导致汉坦病毒疾病。虽然这些研究反映了仓鼠模型的发病机制，但它们应该有助于我们排除特定的细胞类型，并促使我们考虑其他潜在的疾病机制，以改善人类HPS的结果。

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数字

图1
叙利亚仓鼠AMθ的鉴定和耗竭。（a）用流式细胞术分析叙利亚仓鼠BAL液中AMθ的MARCO清道夫受体的表达。在80-PFU ANDV i.m.激发前的−3和−1天，用氯膦酸脂质体或对照脂质体对仓鼠进行气管内治疗。ANDV攻击后10天，通过分析MARCO的百分比来确定胶囊或脂质体氯膦酸盐治疗耗尽AMθ的能力⁺单元格（b）或FSC^你好/子系统控制器^你好仓鼠BAL样本中的细胞（c）。MARCO的百分比⁺单元格或FSC^你好/子系统控制器^你好然后对细胞进行定量（d）（*，*P（P）*< 0.05; ***,*P（P）*< 0.001). （e）用H&e对感染ANDV的仓鼠第10天的肺部进行染色（总放大倍数，×400）。用H&E对其中一个颅肺叶的切片（5至6μm）进行染色，以目测确定当用氯膦酸脂质体或对照脂质体治疗或不治疗时，肺泡巨噬细胞的数量是否受到影响。黑色箭头表示肺泡巨噬细胞。

图2
肌肉注射ANDV后，消耗AMθ不能预防疾病。在−3天和−1天，用氯膦酸脂质体或对照脂质体对仓鼠进行气管内治疗，或者不进行治疗。在第0天，所有仓鼠都受到80只PFU ANDV的肌肉感染。（a） ANDV攻击10天后，通过FSC门控流式细胞术测定AMθ的数量^你好/子系统控制器^你好仓鼠BAL样品（**，*P（P）*< 0.01; ****,*P（P）*< 0.0001). （b） AMθ的消耗并不能预防仓鼠的疾病。通过实时（RT）-PCR（不显著）评估所有仓鼠在攻击后10天分离的肺组织样本的病毒基因组（c）。

图3
AMθ的耗尽不会改变ANDV NP对CD31阳性内皮细胞的定位。用CD31（DAB；棕色）或ANDV NP（碱性磷酸酶；红色）特异性抗体对用氯膦酸脂质体（a）或对照脂质体（b）处理过的ANDV感染仓鼠、未经治疗的ANDV-感染仓鼠或正常未感染仓鼠（d）的其中一个脑叶的连续切片（5至6μm）进行染色。ANDV NP染色与相邻连续切片中的CD31-阳性细胞共定位。正常仓鼠组织中的ANDV NP仍为阴性。各治疗组的CD31和/或ANDV NP染色模式无差异。（e）评估未经治疗的ANDV感染仓鼠肺泡巨噬细胞中是否存在ANDV NP和CD31。所有患者均为CD31阳性，但未检测到ANDV NP阳性染色的证据。

图4
鼻内ANDV攻击后肺泡巨噬细胞的耗竭并不能预防疾病。在−3天和−1天，用氯膦酸脂质体或对照脂质体对仓鼠进行气管内治疗，或者不进行治疗。在第0天，所有仓鼠都受到4000只PFU ANDV的鼻内感染。（a和b）ANDV攻击后10天（a）和17天（b），通过FSC门控流式细胞术测定AMθ的数量^你好/子系统控制器^你好仓鼠BAL样品（**，*P（P）*< 0.01; ***,*P（P）*< 0.001; ns，不显著）。（c）直接比较未经治疗、感染ANDV的仓鼠在第10天和第17天的AMθ数量（**，*P（P）*< 0.01). （d） AMθ的消耗并不能预防仓鼠的疾病。所有幸存的动物都进行了血清转化，表明它们接触过病毒（数据未显示）。（e）用RT-PCR评估所有仓鼠在攻击后10天和17天的肺组织中的病毒基因组。

图5
消耗AMθ改变TNF-α的表达，但仅在鼻内ANDV激发后早期。在−3天和−1天，用氯膦酸脂质体或对照脂质体对仓鼠进行气管内治疗，或者不进行治疗。第0天，所有仓鼠都被鼻内感染的4000 PFU ANDV或肌肉内感染的80 PFU ANCV攻击。在鼻内激发（a）后10天和17天或肌肉激发（b）后10天后从所有仓鼠中采集BAL样本，并用ELISA分析TNF-α的表达。鼻内ANDV激发10天后，AMθ的耗竭导致TNF-α水平升高（a）（**，*P（P）*<0.01），但对鼻内激发后17天或肌内ANDV激发后10天的TNF-α水平没有影响（b）。（c）直接比较鼻内或肌肉内病毒攻击后未经治疗的ANDV攻击仓鼠BAL样本中TNF-α的表达水平（***，*P（P）*< 0.0001).

图6
鼻内ANDV攻击后早期，AMθ的耗竭改变了中性粒细胞的募集和中性粒细胞趋化因子的表达。在肌肉内激发（a至c）后10天或4000 PFU鼻内ANDV激发（d至g）后10和17天从所有仓鼠中采集BAL样本，并通过流式细胞术和ELISA分析MIP-1α和MIP-2是否存在中性粒细胞。与肌内激发后未治疗的仓鼠相比，氯膦酸脂质体和对照脂质体治疗均导致MIP-1α（a）减少，但未改变MIP-2表达（b）或中性粒细胞数量（c）。氯膦酸脂质体和对照脂质体治疗均导致MIP-1α（d）和MIP-2表达降低（e）。氯膦酸脂质体治疗导致仓鼠BAL液中中性粒细胞数量在鼻内激发后第10天（f）增加，但在第17天（g）没有增加（*，*P（P）*< 0.05; **,*P（P）*< 0.01; ***,*P（P）*< 0.001; ****,*P（P）*< 0.0001; ns，不显著）。

图7
鼻内ANDV激发后早期AMθ耗竭改变VEGF-A的表达。在4000只PFU鼻内ANDV攻击后10天和17天从所有仓鼠中采集BAL样本，并通过ELISA分析VEGF-A的存在。氯膦酸脂质体和对照脂质体治疗均导致ANDV攻击后10天VEGF-A表达增加，与攻击后17天所有仓鼠的VEGF-A水平相当（**，*P（P）*< 0.01; ***,*P（P）*< 0.001; ****,*P（P）*< 0.0001; ns，不显著）。

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1. Khan A，Khan AS，2003年。汉坦病毒：两个半球的故事。《帕米涅瓦医学》45:43–51。-公共医学
1. Jonsson CB、Hooper J、Mertz G.，2008年。汉坦病毒肺综合征的治疗。抗病毒研究78:162–169。doi:10.1016/j.antiviral.2007.10.012。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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