A bioavailable cathepsin S nitrile inhibitor abrogates tumor development

doi:10.1186/s12943-016-0513-7

.2016年4月21日15时29分。

doi:10.1186/s12943-016-0513-7。

一种生物可利用的组织蛋白酶S腈抑制剂可消除肿瘤发展

理查德·D·A·威尔金森¹, 总裁杨安卓¹, 罗伯塔·E·伯顿¹, 里切·威廉姆斯², 克里斯托弗·斯科特³

附属公司

¹贝尔法斯特女王大学药学院分子治疗学，地址：97 Lisburn Road，Belfast，BT9 7BL，United Kingdom。
²英国贝尔法斯特BT9 7BL里斯本路97号贝尔法斯特皇后大学癌症研究和细胞生物学中心。rich.williams@qub.ac.uk。
³贝尔法斯特女王大学药学院分子治疗学，地址：97 Lisburn Road，Belfast，BT9 7BL，United Kingdom。c.scott@qub.ac.uk。

PMID： 27097645
预防性维修识别码：第4839156页
内政部： 10.1186/s12943-016-0513-7

一种生物可利用的组织蛋白酶S腈抑制剂可消除肿瘤发展

理查德·D·A·威尔金森等。摩尔癌症. 2016.

.2016年4月21日15时29分。

doi:10.1186/s12943-016-0513-7。

作者

理查德·D·A·威尔金森¹, 总裁杨安卓¹, 罗伯塔·E·伯顿¹, 里切·威廉姆斯², 克里斯托弗·斯科特³

附属公司

¹贝尔法斯特女王大学药学院分子治疗学，地址：97 Lisburn Road，Belfast，BT9 7BL，United Kingdom。
²英国贝尔法斯特女王大学癌症研究和细胞生物学中心，贝尔法斯特利斯本路97号，BT9 7BL。rich.williams@qub.ac.uk。
³贝尔法斯特女王大学药学院分子治疗学，地址：97 Lisburn Road，Belfast，BT9 7BL，United Kingdom。抄送：scott@qub.ac.uk。

PMID： 27097645
预防性维修识别码：项目经理4839156
内政部： 10.1186/s12943-016-0513-7

摘要

背景：组织蛋白酶S与多种恶性肿瘤有关，基因消融研究表明其在肿瘤侵袭和新生血管形成中起着关键作用。因此，组织蛋白酶S抑制剂的应用可能在癌症治疗中具有临床应用价值。在本研究中，我们在体外和体内肿瘤模型中应用了组织蛋白酶S的细胞可渗透二肽基腈抑制剂，该抑制剂最初开发用于针对炎症疾病中的组织蛋白酶S。

方法：通过使用重组组织蛋白酶测定荧光底物周转率来验证组织蛋白酶S的选择性。进行了完整的动力学分析，并计算了真实的K i值。利用跨阱迁移试验在体外利用小鼠MC38和人MCF7细胞系消除肿瘤侵袭。使用原代HUVEC细胞评估对内皮管形成的影响。分别使用C57BL/6和BALB/c小鼠体内培养的细胞评估体内抑制剂对MC38和MCF7肿瘤进展的影响。随后对MCF7肿瘤进行增殖（Ki67）和凋亡（TUNEL）免疫组化染色。

结果：我们证实，该抑制剂能够选择性地靶向组织蛋白酶S，靶向家族成员K、V、L和B。该抑制剂还显著减少MC38和MCF7细胞的侵袭，并进一步显著减少体外HUVEC内皮小管的形成。体内分析表明，该化合物可显著降低小鼠MC38同基因和MCF7异种移植模型的肿瘤体积。MCF7肿瘤的免疫组织化学分析显示，组织蛋白酶S抑制剂治疗显著减少了增殖，增加了细胞凋亡。

结论：总之，这些结果突出了这种腈组织蛋白酶S抑制剂在体外和体内肿瘤模型中的特性，提出了一种化合物，可用于进一步剖析组织蛋白酶S在癌症进展中的作用，并可能具有治疗潜力。

关键词：癌症；组织蛋白酶；抑制剂；治疗的；工具。

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数字

图1
化合物6以浓度依赖的方式阻断重组CTSS。一化合物6的结构。化合物6的抑制活性与b条)重组CTSS，插图：用于计算*K（K）* _我 **c（c）**-**（f）**)用荧光肽基底物法测定化合物6对重组组织蛋白酶K、V、L和B的抑制活性

图2
化合物6降低MC38 CTSS样活性并阻断CD74的细胞内降解。一裂解MC38细胞并用化合物6处理，证明CTSS样活性降低b条)化合物6渗透到人Raji细胞的细胞膜，并阻止CD74片段lip10（一种典型的内体CTSS底物）的降解。**c（c）**lip10带强度评估显示IC₅₀化合物6的值为2.9µM

图3
化合物6阻断CTSS介导的MC38细胞侵袭和HUVEC内皮管形成。一化合物6减弱MC38侵袭左侧：用1000nM化合物6处理MC38细胞显著减少了肿瘤细胞的侵袭，这是通过测量每个视野的侵袭细胞（pfv）来确定的(***P（P）*<0.01).赖特：代表性图像。为了在细胞分析中评估化合物6的选择性，用非靶向结构（NTC）或CTSS敲除结构（sh835）转染小鼠大肠杆菌细胞系MC38。b条RT-PCR证实CTSS表达减弱。**c（c）**用跨阱法分析MC38 NTC和sh835细胞的侵袭性。与MC38 NTC细胞相比，MC38 sh835细胞的侵袭潜能降低(****P（P）*<0.001). 用化合物6（1000 nM）处理MC38 NTC细胞可显著减少侵袭(****P（P）*<0.001). 用化合物6（1000 nM）处理MC38 sh835细胞未观察到进一步的作用。d日左侧：化合物6显著降低HUVEC内皮管形成，从100 nM降低约10%(****P（P）*<0.001).赖特：代表性图像

图4
化合物6阻断小鼠脾脏中CD74的降解并减少MC38肿瘤模型的进展。一C57BL/6小鼠在采集脾脏和随后通过western blot分析CTSS底物lip10之前，用100 mg/kg化合物6处理18 h。结果表明，化合物6可阻断小鼠脾脏中CTSS对lip10的降解（3只小鼠/组）。b条化合物6治疗MC38肿瘤同基因模型（在黑色箭头所示的日期）在16天内显著减少肿瘤体积(**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01)

图5
化合物6在体内外降低MCF7的肿瘤发生。一化合物6显示了MCF7入侵从100 nM显著降低的浓度依赖性(****P（P）*<0.001).b条在BALB/c裸鼠中培养MCF7细胞，然后用化合物6（100 mg/kg）处理29天，如黑色箭头所示。到第29天，与载体相比，化合物6的治疗使肿瘤体积显著减少31%(***P（P）*<0.01). 对MCF7肿瘤切片进行增殖免疫组化分析。**c（c）**化合物6使肿瘤增殖显著降低0.62倍(****P（P）*<0.001），如典型图像所示。d日对MCF7肿瘤切片进行凋亡TUNEL分析。化合物6治疗显示肿瘤切片内的细胞凋亡增加了1.60倍(****P（P）*<0.001），如典型图像所示

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1. Puente XS、Sánchez LM、Gutiérrez-Fernández A、Velasco G、López-Otín C。哺乳动物蛋白水解系统复杂性的基因组观点。生物化学Soc Trans。2005;33:331–4. doi:10.1042/BST0330331。-内政部-公共医学
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1. Repnik U，Starr AE，Overall CM，Turk B.半胱氨酸组织蛋白酶激活ELR趋化因子并灭活非ELR趋化学因子。生物化学杂志。2015;290:13800–11. doi:10.1074/jbc。M115.6638395。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Brix K、Scott CJ、Heck彩信。蛋白质分解的分区。收件人：Brix K，Stocker W，编辑。蛋白酶：结构和功能。维也纳：施普林格；2013年，第85-126页。

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