Resveratrol suppresses glial activation and alleviates trigeminal neuralgia via activation of AMPK

doi:10.1186/s12974-016-0550-6

.2016年4月19日；13(1):84.

doi:10.1186/s12974-016-0550-6。

白藜芦醇通过激活AMPK抑制胶质细胞活化并缓解三叉神经痛

杨燕京¹, 梁虎², 叶鹏霞³, 姜春怡（Chun-yi Jiang）², 陈淼⁴, 杨春青⁴, 苗原³, 王林（Lin Wang）⁵

附属公司

¹南京医科大学口腔疾病江苏省重点实验室，地址：中国江苏省南京市汉中路140号，邮编：210029。yangyanjing@njmu.edu.cn。
²中华人民共和国江苏省南京市汉中路140号南京医科大学药理系神经变性江苏省重点实验室，210029。
³南京医科大学口腔疾病江苏省重点实验室，地址：中国江苏省南京市汉中路140号，邮编：210029。
⁴中国江苏省南京市广州路300号南京医科大学第一附属医院病理科，邮编210029。
⁵南京医科大学口腔疾病江苏省重点实验室，地址：中国江苏省南京市汉中路140号，邮编：210029。lw603@njmu.edu.cn。

PMID： 27093858
预防性维修识别码：项目经理4837542
内政部： 10.1186/s12974-016-0550-6

白藜芦醇通过激活AMPK抑制胶质细胞活化并缓解三叉神经痛

杨燕京等。 J神经炎症. 2016.

.2016年4月19日；13(1):84.

doi:10.1186/s12974-016-0550-6。

作者

杨燕京¹, 梁虎², 叶鹏霞³, 姜春怡（Chun-yi Jiang）², 陈苗⁴, 杨春青⁴, 苗原³, 王林（Lin Wang）⁵

附属公司

¹南京医科大学口腔疾病江苏省重点实验室，地址：中国江苏省南京市汉中路140号，邮编：210029。yangyanjing@njmu.edu.cn。
²中华人民共和国江苏省南京市汉中路140号南京医科大学药理系神经变性江苏省重点实验室，210029。
³南京医科大学口腔疾病江苏省重点实验室，地址：中国江苏省南京市汉中路140号，邮编：210029。
⁴中国江苏省南京市广州路300号南京医科大学第一附属医院病理科，邮编210029。
⁵南京医科大学口腔疾病江苏省重点实验室，地址：中国江苏省南京市汉中路140号，邮编：210029。lw603@njmu.edu.cn。

PMID： 27093858
预防性维修识别码：项目经理4837542
内政部： 10.1186/s12974-016-0550-6

摘要

背景：三叉神经脊核（STN）的胶质细胞活化和神经炎症在三叉神经痛（TN）的发生和维持中起着关键作用。白藜芦醇是一种来自葡萄和红酒的天然化合物，具有潜在的抗炎作用。我们假设白藜芦醇能够显著抑制由胶质细胞激活介导的STN中的神经炎症，并进一步缓解TN。在本研究中，我们评估了白藜芦醇是否能够缓解三叉神经超敏反应，并探讨了白藜醇抗伤害作用的机制。

方法：动物在眶下神经慢性收缩损伤（CCI）后口服白藜芦醇。测量受影响触须垫的机械阈值以评估伤害行为。采集STN，通过western blotting定量p-NR1、p-PKC、TNF-α和IL1-β的变化水平，并通过免疫荧光检测降钙素基因相关肽（CGRP）和c-Fos的表达。免疫荧光和免疫印迹观察胶质细胞活化。western blotting检测体内外丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化。

结果：我们发现，白藜芦醇可剂量依赖性地显著减轻三叉神经超敏反应，并降低STN中CGRP和c-Fos的增加表达。此外，白藜芦醇对CCI诱发的星形胶质细胞和小胶质细胞活化有抑制作用，并减少STN中促炎细胞因子的产生。此外，白藜芦醇的抗伤害作用部分由MAP激酶通过激活腺苷磷酸活化蛋白激酶（AMPK）降低磷酸化介导。

结论：通过白藜芦醇激活STN胶质细胞中的AMPK可用于治疗CCI诱导的神经炎症，并进一步表明AMPK是缓解三叉神经痛的新靶点。

关键词：AMPK；细胞因子；胶质细胞活化；MAPK；白藜芦醇；田纳西州。

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数字

图1
白藜芦醇改善三叉神经痛大鼠模型的机械性异常性疼痛。仅在第14天给大鼠服用Res(一)或在第14、15、16、17和18天(b条)与对照组相比，CCI后机械拔出明显增加。一第14天单次口服白藜芦醇（100、200和400μg/ml）以剂量依赖性的方式改善了疼痛相关行为，并且这种效果持续了24小时以上。b条术后第14、15、16、17和18天连续给予白藜芦醇可逆转CCI大鼠的机械性异常性疼痛。**c（c）**AMPK抑制剂化合物C逆转了Res对CCI诱导的机械性超敏反应的影响。药物管理由箭头(n个 = 每组8个）。双向方差分析显示**P（P）* < 0.05和***P（P）* < 0.01与对照；^# *P（P）* < 0.05和^## *P（P）* < 0.01与CCI组相比；和&*P（P）* < 0.05和&&*P（P）* < 0.01与CCI + Res 400 mg/kg组

图2
白藜芦醇抑制STN中c-Fos和CGRP的磷酸化。免疫荧光分析数据显示CGRP表达和c-Fos免疫活性神经元数量。CCI显著增加CGRP和c-Fos水平，白藜芦醇抑制CGRP表达的增加(一)并减弱c-Fos免疫活性神经元数量的增加(b条). 白藜芦醇单独使用对CGRP表达和c-Fos免疫活性神经元数量没有影响。n个 = 每只动物五张图片**P（P）* < 0.05和***P（P）* < 0.01与对照；和^# *P（P）* < 0.05和^## *P（P）* < 0.01与CCI组比较

图3
白藜芦醇抑制大鼠STN中小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。一,b条典型的western印迹条带和数据总结(n个 = GFAP和IBA-1的表达，它们分别是星形胶质细胞和小胶质细胞的标志。CCI大鼠STN中GFAP和IBA-1的表达增强，而白藜芦醇（400 mg/kg，p.o.）下调了这两个标记的表达**P（P）* < 0.05和***P（P）* < 0.01与对照；和^# *P（P）* < 0.05和^## *P（P）* < 0.01与CCI组比较

图4
白藜芦醇抑制大鼠STN中小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。一,b条免疫荧光分析数据显示GFAP和IBA-1表达(n个 = 每个动物5个图像）。CCI增加了STN中GFAP和IBA-1的免疫反应性，而白藜芦醇（400mg/kg，p.o.）下调了这两种标志物的表达**P（P）* < 0.05和***P（P）* < 0.01与对照；和^# *P（P）* < 0.05和^## *P（P）* < 0.01与CCI组比较

图5
白藜芦醇减少CCI诱导的STN中促炎因子的产生以及NR1和PKCγ的磷酸化。一白藜芦醇可减少促炎因子IL-1β和TNF-α的产生。b条白藜芦醇抑制NR1和PKCγ的磷酸化。典型的western印迹条带和数据总结(n个 = 每组4个）**P（P）* < 0.05和***P（P）* < 0.01与对照；和^# *P（P）* < 0.05和^## *P（P）* < 0.01与CCI组比较

图6
白藜芦醇通过体内外AMPK活化调节MAPK的磷酸化。一白藜芦醇下调体内MAPK的磷酸化，包括p38、ERK和JNK；这些作用被化合物C逆转。化合物C（30μg/20μl，i.t.）联合给药。b条白藜芦醇以剂量依赖性方式增加原代星形胶质细胞中p-JNK和p-ERK的表达。**c（c）**白藜芦醇以剂量依赖性方式增加BV2细胞中p-p38和p-ERK的表达。蛋白质印迹带和数据总结(n个 = 每组4个）**P（P）* < 0.05和***P（P）* < 0.01与对照；和^# *P（P）* < 0.05和^## *P（P）* < 0.01与CCI组比较

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[1] 柴郡WP。三叉神经痛：对一条神经有多种治疗方法。Neurother专家评论。2007;7:1565–79. doi:10.1586/14737175.7.11.1165。-内政部-公共医学

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