摘要
尽管在先天性肌肉疾病的基因特征方面取得了最新进展，但导致很大一部分病例的基因仍然未知。 我们分析了一个血缘大家族的两个分支，其中四名患者表现出严重的新表型，临床上表现为新生儿肌肉无力，主要累及轴肌、危及生命的呼吸衰竭、皮肤异常和关节过度松弛，但没有挛缩。 肌肉活检显示，未报告的多发性小粒细胞、帽状细胞和营养不良病变之间的联系。 在对患者进行基因和外显子序列测定后进行全基因组连锁分析，发现TRIP4编码激活信号协整因子-1（ASC-1）的纯合无义突变，ASC-1是一种特征不佳的转录辅激活因子，从未与肌肉或人类遗传病相关。 这种突变导致TRIP4 mRNA下降到控制水平的10%左右，并且患者细胞中没有可检测的蛋白。 小鼠轴肌中ASC-1水平高于四肢肌，并且在C2C12肌源性细胞分化过程中增加。 患者培养的肌肉细胞和Trip4敲除的C2C12中ASC-1的耗竭导致肌管直径在体内外显著减小，而融合指数或初始肌源性分化标记物没有变化。 这项工作报告了第一个TRIP4突变，并定义了一种新型先天性肌肉疾病，扩展了其组织学、临床和分子光谱。 我们确定了ASC-1在人类骨骼肌中的重要性，将转录协同调节确定为新的病理生理途径，将ASC-1定义为晚期肌源性分化的调节器，并建议肌管生长缺陷作为一种新的肌病机制。
©作者2016。 牛津大学出版社出版。 保留所有权利。 有关权限，请发送电子邮件至： journals.permissions@oup.com。
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