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.2016年3月22日；18(1):35.
doi:10.1186/s13058-016-0695-3。

COX-2调节乳腺肿瘤的进展以应对胶原蛋白密度

卡拉·埃斯波纳 1 2 三, 大卫·英曼 1 三, Sandeep Saha公司 4 三, 贾斯汀·杰弗里 三, 胡椒Schedin 5, 李·威尔克 三, 帕特里夏·基利 6 7
附属公司

COX-2调节乳腺肿瘤的进展以应对胶原蛋白密度

卡拉·埃斯波纳等人。 乳腺癌研究. .

摘要

背景：高乳腺密度与乳腺癌风险增加有关，并与胶原蛋白的变化有关。在胶原沉积增加的小鼠乳腺癌模型MMTV-PyMT/Col1a1（tm1jae）中，乳腺肿瘤的形成和进展加快。先前的基因表达分析表明，胶原蛋白密度增加会增加环氧合酶-2（COX-2）基因PTGS2（前列腺素-环氧合酶2）的表达。

方法：为了了解COX-2在胶原蛋白密集微环境中肿瘤进展中的作用，我们在肿瘤形成前后治疗MMTV-PyMT或MMTV-CyMT/Col1a1（tm1jae）肿瘤。动物接受塞来昔布（一种特殊的COX-2抑制剂）或安慰剂治疗。通过免疫组织化学分析、免疫荧光、多重细胞因子ELISA和组织成像技术检测乳腺肿瘤中的COX-2、炎症和基质细胞成分以及胶原沉积。

结果：在野生型（WT）小鼠中，PyMT/Col1a1（tm1jae）肿瘤比PyMT肿瘤大，增殖性更强，COX-2和PGE2表达水平更高。塞来昔布治疗显著降低了PyMT/Col1a1肿瘤的诱导肿瘤大小和转移，因此其大小与较小的PyMT肿瘤没有差异。塞来昔布对PyMT肿瘤的影响最小。塞来昔布降低COX-2、PGE2和Ki-67的表达水平。与PyMT相比，PyMT/Col1a1中有几种细胞因子过度表达，塞来昔布治疗可防止其过度表达。此外，PyMT/Col1肿瘤中巨噬细胞和中性粒细胞的募集增强，塞来昔布抑制了这种作用。值得注意的是，COX-2抑制减少了总体胶原沉积。最后，当在肿瘤形成之前使用塞来昔布时，PyMT/Col1a1肿瘤比未经治疗的动物少且小。

结论：这些发现表明，COX-2在胶原蛋白密集微环境中产生的肿瘤的肿瘤进展中具有直接作用，并表明COX-2可能是致密乳腺组织和早期乳腺癌女性的有效治疗靶点。

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数字

图1
图1
环氧合酶-2(环氧化酶-2)和前列腺素E2(前列腺素E2)胶原蛋白密集型肿瘤中的水平升高。一,b条COX-2或PGE2的免疫荧光图像(洋红)用4'，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）复染(绿色); ×20物镜，比例尺 = 100微米。混合成的是由黄色窗口;比例尺 = 15微米。c（c）,d日对多个图像进行量化，如所示一和b条盒子图与小提琴图重叠，以显示数据点密度分布的差异。描述了原始数据。Epi公司上皮，Str公司基质。定量值表示阳性染色细胞数除以该隔室中细胞总数。c（c）与PyMT小鼠产生的肿瘤相比，PyMT/Col1a1中胶原蛋白密集型肿瘤的肿瘤和基质细胞中COX-2水平升高。d日PyMT/Col1a1肿瘤间质室细胞中PGE2水平中度升高*第页 < 0.05; n个 = 5只小鼠；每只动物每2-3个肿瘤至少分析8个图像场
图2
图2
塞来昔布减少PyMT/Col1a1，但不减少PyMT肿瘤生长。一塞来昔布治疗研究时间表。有关详细信息，请参阅“方法”。b条用载体或塞来昔布治疗的胶原蛋白密集型小鼠肿瘤的典型例子。c（c）用载体或塞来昔布治疗的小鼠的几种肿瘤的定量。与PyMT肿瘤相比，PyMT/Col1a1肿瘤的肿瘤重量更高。塞来昔布延缓胶原蛋白密集型肿瘤小鼠的肿瘤生长。d日Ki-67抗体染色的代表性肿瘤切片的免疫组织化学分析（IHC）（用3,3-二氨基联苯胺（DAB）显示）(棕色的))苏木精复染；×20目标；比例尺 = 100微米。e（电子）定量Ki67阳性细胞的数量，并将其归一化为细胞总数。塞来昔布治疗可降低PyMT和PyMT/Col1a1肿瘤中Ki-67标记物的增殖水平。车辆车辆，氯代苯塞来昔布。描述的原始数据*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ****第页 < 0.0001;n个 = 5只小鼠；每只动物每2-3个肿瘤至少分析8个图像场
图3
图3
塞来昔布对PyMT和PyMT/Col1a1肿瘤细胞因子的调节。几种细胞因子在PyMT/Col1a1中上调(高清)乳腺肿瘤与PyMT（野生型(重量))肿瘤。塞来昔布治疗(CLXB公司)降低PyMT（WT）和PyMT/Col1a1（HD）小鼠的细胞因子水平。细胞因子的相对水平表示为标准化为PyMT（WT）载体的折叠变化(VEH公司). 细胞因子具有等于或大于两倍的变化被认为是显著上调的。每个治疗组收集三个肿瘤，每个肿瘤来自一只动物，以执行多重细胞因子ELISA阵列。肿瘤坏死因子α肿瘤坏死因子α，IGF公司胰岛素生长因子，血管内皮生长因子血管内皮生长因子，伊利诺伊州白细胞介素，FGFβ成纤维细胞生长因子β，IFNy公司 干扰素γ，表皮生长因子上皮生长因子，G-CSF公司粒细胞-克隆刺激因子（CSF-2），GM-CSF公司粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（CSF-3），MCP-1型单核细胞趋化蛋白1（CCL2），MIP-1α巨噬细胞炎性蛋白1α（CCL3），SCF公司干细胞因子，兰特斯调节激活，正常T细胞表达和分泌（CCL5），PDGF-ββ血小板衍生生长因子β，β-神经生长因子神经生长因子β
图4
图4
肿瘤和基质组织中细胞因子数据的免疫荧光（IF）验证。一,b条神经生长因子β的典型IF图像(β-神经生长因子)或IL-17A受体(白介素-17A-R) (洋红)用4'，6-二氨基-2-苯基吲哚复染(DAPI公司) (绿色); ×20目标；比例尺 = 100微米。混合成的是由黄色窗口;比例尺 = 15微米。c（c）β-NGF的定量标准化为细胞总数。β-NGF在PyMT/Col1a1肿瘤的基质中升高。塞来昔布(氯代苯)降低PyMT/Col1a1肿瘤上皮和基质中的β-NGF。β-NGF在肿瘤上皮中含量较高，这与它在促进上皮性乳腺癌细胞存活和增殖方面的已知作用一致。d日IL-17A-R的定量标准化为细胞总数。IL-17AR在PyMT/Col1a1肿瘤基质中升高，这与其在巨噬细胞/中性粒细胞募集中的作用一致。塞来昔布治疗仅降低PyMT/Col1a1肿瘤基质中的IL-17A-R。描述了原始数据*第页 < 0.05, ***第页 < 0.001, ****第页 < 0.0001;n个 = 每只手臂5只小鼠；每只动物每2-3个肿瘤至少分析8个图像场；混合线性模型。车辆车辆
图5
图5
胶原密度和塞来昔布对巨噬细胞和中性粒细胞的调节。一,b条F4/80的免疫荧光图像+巨噬细胞或Ly6g+中性粒细胞(洋红)分别用4'，6-二氨基-2-苯基吲哚复染(DAPI公司) (绿色); ×20目标；比例尺 = 100微米。c（c）,d日通过将阳性染色细胞除以细胞总数来计算指数。描述了原始数据。c（c）F4/80合计数量+单元格归一化为单元格总数。80层/四层+PyMT/Col1a1肿瘤基质中巨噬细胞数量增加，而塞来昔布治疗后巨噬细胞数量减少。d日Ly6g总数+中性粒细胞标准化为细胞总数。赖氨酸6克+PyMT/Col1a1肿瘤上皮中的中性粒细胞数量增加，而塞来昔布治疗使其减少(氯代苯); **第页 < 0.01;n个 = 每只手臂5只小鼠；每只动物每2-3个肿瘤至少分析8个图像场；混合线性模型。车辆车辆
图6
图6
胶原密度和塞来昔布对成纤维细胞的调节。一,b条波形蛋白的免疫荧光图像+成纤维细胞或α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)+成纤维细胞(洋红)用4'，6-二氨基-2-苯基吲哚复染(DAPI公司) (绿色); ×20目标；比例尺 = 100微米。c（c）波形蛋白的数量+无论胶原密度如何，成纤维细胞保持不变。值表示vimentin+单元格归一化为总单元格数。d日塞来昔布(氯代苯)减少α-SMA的数量+PyMT/Col1a1肿瘤基质中的成纤维细胞。值表示α-SMA的数量+单元格归一化为单元格总数。描述了原始数据*第页 < 0.05; n个 = 每只手臂5只小鼠；每只动物2-3个肿瘤至少分析8个图像场；混合线性模型。车辆车辆
图7
图7
塞来昔布可减少PyMT乳腺肿瘤中的胶原蛋白沉积，但不会影响无瘤乳腺。一,b条用载体或塞来昔布治疗的未孕小鼠乳腺肿瘤或乳腺的Masson三色染色。胶原蛋白纤维蓝色，细胞核是黑色细胞质、肌肉组织和红细胞被染色红色; ×20目标；比例尺 = 100微米。c（c）,d日按“方法”中所述对马森三色进行定量。一,c（c）与PyMT肿瘤相比，PyMT/Col1a1中的胶原蛋白显著增加。塞来昔布(氯代苯)减少PyMT和PyMT/Col1a1肿瘤中的胶原沉积。b条,d日塞来昔布对正常、无肿瘤的乳腺没有显著疗效。与野生型动物相比，Col1a1动物的腺体往往具有更多的胶原蛋白积累。描述了原始数据**第页 < 0.01,第页 < 0.0001;n个 = 每只手臂5只老鼠一和c（c）和n个 = 每只手臂1只鼠标b条和d日;一个和b条是独立的动物队列，两个动物队列的年龄均为14周；每只动物每2-3个肿瘤/腺体至少分析5个图像场；混合线性模型。车辆车辆
图8
图8
在肿瘤形成之前服用塞来昔布可减少PyMT/Col1a1肿瘤生长。一塞来昔布预防性研究的时间表。有关详细信息，请参阅“方法”。b条-e（电子）用载体治疗的PyMT和PyMT/Col1a1动物的几种肿瘤的定量(车辆)或塞来昔布(氯代苯).b条PyMT/Col1a1肿瘤的肿瘤重量较高（n = 5） 与PyMT肿瘤相比，塞来昔布可延缓PyMT/Col1a1小鼠的肿瘤生长。c（c）PyMT/Col1a1小鼠比PyMT小鼠发生更多肿瘤，塞来昔布降低了PyMT/Col1a1鼠的肿瘤数量。d日与PyMT肿瘤相比，PyMT/Col1a1肿瘤的肿瘤体积更高，塞来昔布降低了PyMT/Col1a1小鼠的肿瘤体积。e（电子）无论胶原蛋白密度或塞来昔布治疗，肿瘤的平均葡萄糖摄取量保持不变。18氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描(聚酯)示踪剂。%内径/克 （组织）是每克组织中PET示踪剂的注射剂量百分比。（f）9周龄和14周龄PyMT/Col1a1小鼠经塞来昔布或载体治疗后的典型PET图像。随着时间的推移，图像对应于相同的主题。箭头表明肿瘤和星号表示肿瘤以外的组织摄取FDG示踪剂，如大脑、颈动脉、棕色脂肪、心脏、肾脏、主动脉、膀胱或肌肉组织。克密度和塞来昔布对细胞因子的调节。与PyMT（野生型）相比，PyMT/Col1a1（HD）乳腺肿瘤中的几种细胞因子上调(重量))肿瘤。塞来昔布治疗可降低PyMT（WT）和PyMT/Col1a1（HD）小鼠的细胞因子水平。细胞因子的相对水平表示为标准化为PyMT（WT）载体的折叠变化。变化等于或大于2倍的细胞因子被认为显著上调。每个治疗组收集三个肿瘤，每个肿瘤来自一只动物，以执行多重细胞因子ELISA阵列。TNFa公司肿瘤坏死因子α，IGF公司胰岛素生长因子，血管内皮生长因子血管内皮生长因子，伊利诺伊州白细胞介素，FGFβ成纤维细胞生长因子β，IFNy公司干扰素γ，表皮生长因子上皮生长因子，G-CSF公司粒细胞-克隆刺激因子（CSF-2），GM-CSF公司粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（CSF-3），MCP-1型单核细胞趋化蛋白1（CCL2），MIP-1a型巨噬细胞炎性蛋白1α（CCL3），SCF公司干细胞因子，兰特斯调节激活，正常T细胞表达和分泌（CCL5），PDGF-ββ血小板衍生生长因子β，β-NGF公司神经生长因子β。c（c）-（f）对于PET研究，n个 = 3和肿瘤重量测量n个=5只小鼠*第页 < 0.05, **第页 < 0.01
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