Secretory leukocyte protease inhibitor gene deletion alters bleomycin-induced lung injury, but not development of pulmonary fibrosis

doi:10.1038/labinvest.2016.40

.2016年6月；96(6):623-31.

doi:10.1038/lipinvest.2016.40。 Epub 2016年3月14日。

分泌性白细胞蛋白酶抑制剂基因缺失改变博来霉素诱导的肺损伤，但不改变肺纤维化的发展

安东尼·哈布古德¹, 阿曼达·L·塔特勒¹, 乔安娜·波特¹, 沙龙·M·瓦尔², 杰弗里·洛朗³, 艾莉森·E·约翰¹, 西蒙·约翰逊¹, 吉斯利·詹金斯¹

附属公司

¹英国诺丁汉大学诺丁汉呼吸研究室。
²美国马萨诸塞州贝塞斯达NIH国立牙科和颅面研究所。
³澳大利亚珀斯西澳大利亚大学西澳大利亚肺研究所。

PMID： 26974397
预防性维修识别码：项目经理48844449
内政部： 10.1038/唇投资2016.40

分泌性白细胞蛋白酶抑制剂基因缺失改变博来霉素诱导的肺损伤，但不改变肺纤维化的发展

安东尼·哈布古德等。实验室投资. 2016年6月.

.2016年6月；96(6):623-31.

doi:10.1038/lipinvest.2016.40。 Epub 2016年3月14日。

作者

安东尼·哈布古德¹, 阿曼达·L·塔特勒¹, 乔安娜·波特¹, 沙龙·M·瓦尔², 杰弗里·洛朗³, 艾莉森·E·约翰¹, 西蒙·R·约翰逊¹, 吉斯利·詹金斯¹

附属公司

¹英国诺丁汉大学诺丁汉呼吸研究室。
²美国马萨诸塞州贝塞斯达NIH国立牙科和颅面研究所。
³澳大利亚珀斯西澳大利亚大学西澳大利亚肺研究所。

PMID： 26974397
预防性维修识别码：项目经理48844449
内政部： 10.1038/唇投资2016.40

摘要

特发性肺纤维化是一种进行性、致命性疾病，治疗方案有限。蛋白酶介导的转化生长因子-β（TGF-β）激活被认为是肺纤维化的发病机制。蛋白酶抑制剂，特别是分泌型白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）对肺中的蛋白酶活性进行严格调节。使用肺纤维化博莱霉素模型来测定Slpi（-/-）小鼠损伤后肺中蛋白酶活性增加的影响。Slpi（-/-）和野生型小鼠口服博莱霉素（30IU），并评估肺纤维化的发展。测定基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的前体和活性形式。通过胶原蛋白亚型特异性基因表达、羟脯氨酸浓度和组织学评估确定肺纤维化。使用支气管肺泡灌洗液细胞pSmad2水平测量肺泡TGF-β活化，并使用pSmad1免疫组织化学方法评估总TGF-α活性。与野生型动物相比，Slpi（-/-）动物的活性MMP-9与前MMP-9的比值显著增加，表明金属蛋白酶活性增强。博莱霉素治疗后野生型动物TGF-β活化增加，I型胶原、α1（Col1α1）、III型胶原、γ1（Col3α1）和Ⅳ型胶原、β1（Col4α1）mRNA表达持续进行性增加，博莱霉素作用28天后肺总胶原显著增加。相比之下，Slpi（-/-）小鼠在博来霉素治疗后肺泡TGF-β活性没有显著增加，高于其已经升高的水平，尽管整体TGF-β活性确实增加了。Slpi（-/-）小鼠胶原基因表达受损，但与野生型动物相比，动物的肺纤维化程度最低。这些数据表明，增强的蛋白水解并不会进一步增强TGF-β的激活，并抑制肺损伤后持续的Col1α1、Col3α1和Col4α1基因表达。然而，这些变化并不能阻止肺纤维化的发展。总的来说，这些数据表明，Slpi的缺失并不能显著改变博莱霉素诱导的肺损伤后肺纤维化的发展。

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数字

**图1。*Slpi公司*^−/−小鼠不表达*Slpi公司*mRNA和增强了肺中MMP-9的活性**
(一)野生型动物（Wt）中存在野生型490bp片段和不存在Neo盒片段344bpSlpi公司^−/−动物（−/−）。野生型和Neo盒片段均存在于杂合动物（−/+）中。(b条)*Slpi公司*野生型和非野生型肺组织匀浆中的基因表达*Slpi公司*^−/−动物。数据表示为平均相对表达式（ΔΔC类_t吨)±扫描电镜；n个= 3. (**c（c）**)博莱霉素治疗28天后，在肺匀浆中评估中性粒细胞弹性蛋白酶活性。数据表示为平均荧光强度（MFI）±SEM；n个≥ 2. (d日)野生型BAL上清液和*Slpi公司*^−/−小鼠和(**e（电子）**)野生型和S型BAL上清液中MMP-9前体和活性形式的比率*液化石油气*^−/−老鼠。平均值±SEM；n个= 8. (**（f）**)*百万-9*博莱霉素（BLM）后28天肺匀浆中的mRNA水平。数据表示为平均相对表达式（ΔΔC类_t吨)±扫描电镜；n个= 8.

**图2。影响*Slpi公司*肺泡巨噬细胞TGF-β活化缺失与肺纤维化**
(一)BAL细胞核提取物中pSmad2的水平*Slpi公司*^−/−博莱霉素（BLM）后28天的野生型小鼠。数据表示为450 nm±SEM下的平均吸光度；n个≥ 5; ***P（P）*<0.005 BLM vs.生理盐水。(b条)pSmad2免疫组化。使用原始放大倍数x20、比例尺100μm拍摄的代表性图像。箭头仅在盐水处理小鼠的单个代表性肺泡内识别阳性染色细胞；野生型小鼠只有一个箭头*Slpi公司*^−/−鼠标。(**c（c）**)BLM治疗28天后，Masson三色染色。代表性，整个肺叶，横截面。(d日)三色染色的定量评估。数据表示为平均阿什克罗夫特得分±SEM；n个≥ 3.

**图3。影响*Slpi公司*体重减轻和肺羟脯氨酸水平的缺失**
(一)年模型急性肺损伤阶段的体重*Slpi公司*^−/−与野生型小鼠相比。数据表示为初始（第0天）体重的平均百分比（%）±SEM；n个≥ 9; 第4天确定的显著差异**P（P）*< 0.05Slpi公司^−/−与野生型博莱霉素（BLM）相比。(b条)在BLM后第0、7、14和28天评估肺羟脯氨酸水平*Slpi公司*^−/−与野生型小鼠相比。数据表示为每mg肺组织的羟脯氨酸含量（μg/mg）±SEM；n个≥ 8. **P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.01和*****P（P）*< 0.0001.

**图4。影响*Slpi公司*亚型特异性胶原合成和沉积的缺失**
(一)*第1列α1*,*第3列α1*,*第4列α1*和*第6列α1*博莱霉素（BLM）后0、7、14和28天的基因表达。数据表示为平均相对表达式（ΔΔC类_t吨)±扫描电镜；n个≥ 8, **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001和*****P（P）*<0.0001。(b条)BLM处理野生型和*Slpi公司*^−/−用抗胶原蛋白I、抗胶原蛋白III、抗胶原酶IV和抗胶原蛋白VI对小鼠进行染色。将低倍（x10）图像缝合在一起，以显示整个肺叶。图像代表了n个≥3只动物。(**c（c）**)在肺组织切片中测量胶原I和VI沉积。数据表示为由大于7500μm的纤维化病变组成的总肺组织的平均百分比²含有I型胶原和VI型胶原（%）±SEM；n个≥ 3.

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1. Selman M，King TE，Pardo A.特发性肺纤维化：关于其发病机制和治疗意义的流行和发展假说。《内科实习年鉴》，2001年；134(2):136–151.-公共医学
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