Anti-myeloma effect of pharmacological inhibition of Notch/gamma-secretase with RO4929097 is mediated by modulation of tumor microenvironment

doi:10.1080/15384047.2016.1156261

.2016年5月3日；17(5):477-85.

doi:10.1080/15384047.2016.1156261。 Epub 2016年3月2日。

RO4929097药物抑制Notch/gamma-secretase的抗骨髓瘤作用是通过调节肿瘤微环境介导的

亚历山德拉·皮斯克拉科娃¹, 艾琳·格里格森^1 2, 玛丽亚·奥泽洛娃¹, 冯晨¹, 丹尼尔·沙利文¹, 尤利娅·内费多娃^1 2

附属公司

PMID： 26934342
预防性维修识别码：项目经理4910908
内政部： 10.1080/15384047.2016.1156261

RO4929097药物抑制Notch/gamma-secretase的抗骨髓瘤作用是通过调节肿瘤微环境介导的

亚历山德拉·皮斯克拉科娃等。癌症生物学治疗. 2016.

.2016年5月3日；17(5):477-85.

doi:10.1080/15384047.2016.1156261。 Epub 2016年3月2日。

作者

亚历山德拉·皮斯克拉科娃¹, 艾琳·格里格森^1 2, 玛丽亚·奥泽洛娃¹, 冯晨¹, 丹尼尔·沙利文¹, 尤利娅·内费多娃^1 2

附属公司

¹a H.Lee Moffitt癌症中心和研究所，美国佛罗里达州坦帕。
²b美国宾夕法尼亚州费城Wistar学院。

PMID： 26934342
预防性维修识别码：项目经理4910908
内政部： 10.1080/15384047.2016.1156261

摘要

多发性骨髓瘤（MM）是一种以浆细胞不受控制的增殖为特征的血癌，目前的治疗仍然无法治愈。Notch信号转导与包括MM在内的各种癌症的生长和化疗抵抗有关，因此我们假设以Notch通路为靶点可能有助于治疗这种疾病。在这里，我们报告了Notch/γ-分泌酶抑制剂RO4929097在MM临床前模型中的抗肿瘤作用。我们证明这种作用与血管生成减少和TGF-β1显著下调有关。此外，我们还发现，使用RO4929097治疗会导致破骨细胞数量和功能活性降低。综上所述，我们的数据表明，靶向Notch可能被视为MM治疗的一种新的测试策略。

关键词：γ-分泌酶抑制剂；RO4929097；转化生长因子-β1；多发性骨髓瘤；缺口抑制剂；陷波信号；破骨细胞。

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数字

**图1。**
RO4929097对MM细胞的体外作用。（A-C）人MM RPMI-8226细胞在Jagged-1涂层板上培养，并用指定浓度的RO4929097处理。（A）治疗24小时后通过qPCR测定Hes1基因表达。实验重复至少3次，结果相似。**-p<0.001。（B）使用或不使用1µM RO4929097培养8226细胞72小时，然后进行MTT分析。进行了两个实验。显示了一式三份进行的一个代表性实验的结果。（C）用RO4929097处理8226细胞48小时，然后检测细胞凋亡。显示了3个独立实验的综合结果。（D）原发性CD138的凋亡⁺处理的MM细胞体外在具有或不具有指示浓度的RO4929097的情况下持续48小时。

**图2。**
RO4929097的体内和体外作用。（A）将携带RPMI-8826的SCID-米色小鼠分为2组，每天给予10 mg/kg体重的RO4929097或溶媒对照，为期14天（每组5只）。治疗期间和治疗后用卡尺测量肿瘤生长。使用双向方差分析评估治疗组之间的统计显著性。通过皮下接种肿瘤细胞，在SCID-米色小鼠体内建立（B，C）RPMI-8826或H929肿瘤。将小鼠分为两组，用RO4929097或载体对照（VC）治疗5天，然后对小鼠实施安乐死；收集肿瘤组织并进行匀浆。（B）分离RNA并进行PCR阵列。显示H929肿瘤（顶部）和RPMI-8226肿瘤（底部）的结果。（C）制备裂解液并用TGF-β1抗体进行Western blotting。通过用抗β-肌动蛋白抗体重新保护膜，证实了等负荷。（D）将从19例MM患者中获得的骨髓MNC与1µM RO4929097混合培养24小时。用qPCR检测Hes1和TGF-1β基因的表达。所示为所有样本（n=19）中TGF-1β表达的综合数据，其中Hes1下调2倍或更多（>2倍，n=6），Hes1上调低于2倍或不变（<2倍，n=13）。

**图3。**
RO4929097减少血管生成。（A）将携带RPMI-8226的小鼠用RO4929097或载体对照（VC）治疗14天。免疫组织化学检测肿瘤组织中CD31的表达（左）。通过流式细胞术（右）评估肿瘤组织中CD31细胞的比例。（B）用RO4929097（1µM）或VC（对照）处理HMVEC-L 72小时。MTT法测定细胞活力（左侧），Annexin V结合法测定细胞凋亡（右侧）。显示了3个独立实验的综合结果。用RO4929097预处理（C，D）HMVEC-L细胞48小时。（C）然后将细胞放置在基质上。在与指示浓度的RO4929097孵育12小时后，评估Matrigel上毛细血管样结构的形成。（左）显微图像显示RO4929097对毛细血管分支形成的影响（放大倍数，x25）。（右）条形图表示使用RO4929097治疗后Matrigel中毛细血管样结构形成的量化。数据表示为毛细结构长度的平均值±SD。进行了三个具有类似结果的实验。显示了一个代表性实验的结果。**-p＜0.005。（D）通过qPCR测定指示基因的表达。进行了两个实验，结果相似。一式三份的一次实验结果如下所示。*-p<0.05和**-p<0.005。

**图4。**
RO4929097减少OCL的数量和活性。（A，B）从5名MM患者获得的外周血MNC被分化为OCL，无论是否持续存在1µM RO4929097。（A） TRAP染色。显示了具有代表性的显微照片（放大倍数，x20）。（B）细胞被放置在Corning Osteo Assay Surface 24孔板上并分化为OCL。培养开始后14天评估吸收情况。（左）显示了具有代表性的显微照片（放大倍数，x2）。（右）然后测量吸收面积并计算其比例。显示了从4个不同BM样品获得的综合结果。（C）初级CD138⁺将从MM患者骨髓中分离出的16个MM细胞与1µM RO4929097混合保存24小时。用qPCR检测所示基因的表达。所示为与对照未处理细胞相比，处理细胞中指示基因表达的倍数变化（以水平线表示）。

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