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.2016年6月；239(2):152-61.
doi:10.1002/path.4708。 Epub 2016年3月30日。

VEGF-D促进高氧急性肺损伤肺水肿

佐藤泰彦 1 2, 索菲·帕奎特·菲尔德 1, 妮可·C·哈里斯 1 2, 萨莉·鲁费尔 1, 黛布拉·J·特纳 三, 伊南苑 1, 张友芳 1, 斯蒂芬·福克斯 1 4, 玛格丽特·希布斯 2 5, 詹妮弗·威尔金森-贝卡 5, 理查德·威廉姆斯 6 7, 史蒂文A堆垛机 1 2 4, 彼得·D·斯利 三, 马克·阿钦 1 2 4
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VEGF-D促进高氧急性肺损伤肺水肿

佐藤泰彦等。 病理学杂志. 2016年6月.

摘要

血管液体泄漏导致水肿是许多疾病的主要特征，包括高氧急性肺损伤（HALI），当患者使用高浓度氧气（高氧）进行通气时，会发生HALI。导致HALI血管渗漏和水肿的分子机制尚不清楚。VEGF-D是一种在组织中过度表达时促进血管渗漏和水肿的蛋白质，但内源性VEGF-D在病理性水肿中的作用尚不清楚。为了解决这些问题，我们将缺乏Vegfd的小鼠置于高氧环境中。与野生型相比，Vegfd缺乏小鼠产生的肺水肿显著减少，支气管肺泡灌洗液的蛋白质含量也显著减少，这与血管渗漏减少一致。Vegf-d及其受体Vegfr-3在高氧小鼠肺中的表达高于正常氧野生型小鼠，这表明高氧状态下Vegf-d信号通路的成分上调。重要的是，VEGF-D及其受体在暴露于高氧环境下的人类肺部临床样本的血管中共同定位；因此，VEGF-D可能直接作用于血管，促进液体泄漏。我们的研究表明，Vegf-d促进小鼠对高氧反应的水肿，并支持Vegf-d信号促进人类HALI血管泄漏的假说。©2016作者。John Wiley&Sons Ltd代表大不列颠及爱尔兰病理学会出版的《病理学杂志》。

关键词：VEGF-D；VEGFR-2；蔬菜-3；高氧；高氧性急性肺损伤；肺水肿；血管泄漏。

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数字

图1
图1
外源性VEGF‐D诱导小鼠水肿。（A） 在小鼠侧翼出现表达人VEGF‐D（hVEGF­D）或缺乏插入物的载体（Cont）的肿瘤（显示每组的两个代表性肿瘤）。注意表达VEGF‐D的肿瘤及其附近的血管渗漏（箭头所示）。（B） 肉眼可见液体积聚的小鼠百分比。（C） 将表达小鼠Vegf‐d的细胞与Matrigel共同注射到7天后收获的耳朵中的给药模型。左：显示Matrigel插头位置的示意图。中间：示意图，显示用于测量耳朵厚度的卡尺（虚线）的位置。右：耳朵厚度的定量（平均值±SEM）。MP=Matrigel塞；mVegf‐d=表达成熟小鼠Vegf­d的细胞；Cont=缺少载体的细胞素食主义者插入；Mg=无细胞基质。（D） 接触细胞后耳朵上皮的H&E。红色箭头表示基底角质形成细胞周围的细胞周水肿。（E） 观察到细胞周围水肿的小鼠的百分比。（F） 真皮水肿的定量表示为H&E未染色真皮的百分比（平均值±SEM）。B、C、E和F中的数据来自两个实验。在B中，n个两组均为10。在E和F中，n个mVegf‐d=6，n个=9（对于Cont），n个=5（镁）；对于C，n个分别为10、8和5*第页<0.05（B和E的Fisher精确测试；学生的t吨‐C中的试验；Tukey在F中的多重比较测试）。A和D中的比例尺分别为500和10µm。
图2
图2
未受挑战的野生型（WT）和素食主义者缺乏（KO）小鼠。呼吸频率（A）、平均寿命（B）、肺重量（C）、CD31阳性血管丰度（D）和EVLW（E）的比较。在D中，左侧面板显示CD31的WT免疫染色（箭头表示阳性染色的血管；Br=细支气管）；右图显示CD31阳性血管的定量（HPF=高功率场）。（F） 在0 cm H处测量的胸腔气体体积（TGV）2O经呼吸压力（左）。野生型（WT）和素食主义者缺乏小鼠（KO）（右）。所有面板（左侧面板D和右侧面板F除外）的数据来自两个实验。对于A，n个WT和KO为15；对于B，n个=WT为21，KO为25；对于C、E和F（左），n个WT和KO=10；对于D（右），n个WT和KO为5。A、C、D和F（左）中的图显示平均值±SEM。E中的图表示平均值、第10至90百分位、最大值和最小值。D中的比例尺=100µm。使用Student的t吨‐测试和B中的Gehan–Breslow–Wilcoxon测试；没有统计学上的显著差异。
图3
图3
高氧对小鼠肺的影响。（A） 野生型（WT）和素食主义者高氧血症后的肺功能缺损（KO）*肺泡内区域有蛋白质性水肿液；箭头，肺泡内出血；箭头，肺泡壁血管充血。比例尺=100µm。（B） 高氧后EVLW(n个WT=20；n个=17（KO）和高氧后BALF中的蛋白质浓度(n个=7（对于WT和KO）**第页< 0.01; *第页<0.05，未配对t吨测试。数据是来自两个实验的平均值±SEM。
图4
图4
Vegf‐d、Vegfr‐3和小鼠肺中的淋巴管。（A）Vegf‐d公司,素食者‐3、和Vegf‐c公司通过qRT-PCR（平均值±SEM）评估肺部mRNA。N=常氧；H=高氧。数据来自两个实验；n个=所有组均为6***第页< 0.001; *第页<0.05，未配对t吨测试。高氧野生型肺对Vegfr‐3（B）和CD31（C）的免疫染色。箭头表示同一血管内皮上的阳性信号。（D） B的阴性对照，其中省略了一级抗体。（E） 高氧WT肺染色显示Vegfr‐3阳性血管（箭头）（注意血管中的红细胞；血管中CD31染色强烈，但连续切片中的淋巴标志物足蛋白阴性-未显示）聚集在红细胞渗漏区域周围（箭头）（如连续切片上CD31染色缺失所示，该区域未被血管内皮包围–未显示）。B和E中的比例尺分别为100和20µm。（F） 在常氧条件下（N）和高氧暴露后（H），WT和KO小鼠肺部淋巴管的丰度。数据显示平均值±SEM。n个=7（WT常压）；n个KO常压=9；和n个WT和KO高氧均为8**第页<0.01，学生的t吨测试。淋巴管的丰度在素食主义者高氧后的缺陷型或野生型小鼠，与各自的非攻击性对照组相比(第页=0.42和第页分别=0.32；学生的t吨‐测试）。
图5
图5
高氧肺临床样本中的VEGF‐D和受体。（A） 患者1和2的高氧治疗时间表（不按比例）。（B–H）对退出高氧治疗12小时后死亡的患者1的分析。（B） 肺的H&E*肺泡内区域有蛋白质性水肿液；箭头，肺泡内出血；箭头，肺泡壁血管充血。（C） 血管内皮生长因子-D免疫染色。箭头，内皮上的信号。（D） 血管内皮生长因子-D的同位素和浓度匹配对照，见C（E）血管内皮细胞染色的高倍图像。（F） E段序列，VEGFR‐3染色。（G） 切片序列至F，CD31染色。箭头，同一血管内皮上的信号。（H） VEGFR‐2染色显示血管内皮上的信号（箭头所示）。（I–O）2号患者因停止高氧治疗而死亡的分析。（一） 正常氧肺的H&E（高氧前）-组织相对正常。（J） 正常氧肺中VEGF‐D染色——显示了一条缺乏明显染色的血管（箭头，内皮；*内腔含有丰富的红细胞）。（K） VEGFR‐3正常氧肺染色显示淋巴管内皮上有强信号（连续切片中该血管的足蛋白染色阳性-未显示），但血管（*血管管腔；连续切片中此血管的足细胞蛋白染色阴性-未显示。）。（五十） 高氧后的H&E*肺泡内有蛋白水肿液的区域；箭头，肺泡内出血；箭头，肺泡壁血管充血。（M） 高氧后VEGF‐D染色。箭头，血管内皮上的信号（连续切片中这些血管的足蛋白为阴性-未显示）；箭头，阳性染色，肺细胞肿胀。（N） M.Arrows系列切片上VEGFR‐2的免疫染色，血管内皮上的信号。（O） VEGFR‐3的免疫染色。箭头，血管内皮上的信号；箭头、肿胀、阳性染色的肺细胞。比例尺=100µm（B和L）；25µm（C、H、K、m和N）；12.5µm（E–G、J和O）；200µm（I）。
图6
图6
患者1高氧肺组织中支气管上皮细胞和肺细胞的免疫染色。（A） VEGF‐D染色显示支气管上皮细胞管腔侧的阳性信号。（B） 肺细胞VEGF‐D染色。箭头，肺泡内肿胀的肺细胞上的信号*内皮染色阳性的血管管腔。（C）)VEGFR‐2的免疫染色。箭头，肿胀的VEGFR‐2阳性肺细胞*肺泡腔。比例尺=10µm（A）；100µm（B）；5µm（C）。
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