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.2016年2月18日6:21340。
doi:10.1038/srep21340。

酒精性肝炎通过增加干细胞和miR-122介导的HIF-1α活化加速早期肝胆癌

阿迪亚·安巴德 1, Abhishek Satishchandran公司 1, Gyongyi Szabo公司 1
附属公司

酒精性肝炎通过增加干细胞和miR-122介导的HIF-1α活化加速早期肝胆癌

阿迪蒂亚·安巴德等。 科学代表. .

摘要

酒精相关性肝细胞癌（HCC）发展为晚期酒精性肝病和肝纤维化。使用成年小鼠，我们评估了二乙基亚硝胺（DEN）引发的酒精性脂肪性肝炎对早期肝胆癌的影响。这里我们显示，与双喂DEN的小鼠相比，酒精喂养的DEN注射小鼠具有更高的ALT和肝体重比。酒精喂养导致脂肪性肝炎，表现为促炎细胞因子和纤维化基因增加。酒精+DEN小鼠的MRI和肝脏组织学显示肝胆囊肿、早期肝肿瘤和血清α-脂肪蛋白升高。与对照组相比，酒精喂养的DEN注射小鼠的肝脏中增殖标记物（BrdU、cyclin D1、p53）和肿瘤干细胞标记物（CD133和nanog）显著上调。在患有肿瘤的肝脏中，可以看到miR-122表达缺失，miR-122靶点HIF-1α显著上调。我们的结论是，酒精性脂肪性肝炎通过上调炎症、细胞增殖、干细胞和miR-122丢失，加速具有HCC特征分子特征的肝胆肿瘤。

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数字

图1
图1。酒精和DEN是诱导肝脏炎症和纤维化的添加剂。
(一)促炎细胞因子的组织蛋白水平（每组n≥5粒）。(b条)肝组织中促炎细胞因子mRNA水平的折叠变化。(c（c）)牺牲时的血清ALT水平。(d日)通过TBARS测定法测量肝组织ROS。(e（电子）)所有实验组的代表性天狼星红染色图像。图像中的横线表示100 微米。(（f）)为了定量，对每只小鼠（每组n≥5只）在10倍放大率下至少3个不同的显微镜视野进行评分。条形图显示了使用ImageJ量化的天狼星红色阳性区域百分比。(克)肝组织纤维化标记物mRNA水平的折叠变化。在所有图表中，值均为平均值 ± SD、ANOVA和Dunnett多重比较用于比较多组的平均值；（*p < 0.05).
图2
图2。DEN损伤后酒精加速HCC的发展。
(一)肝脏冠状面T2加权MRI。箭头表示囊肿。(b条)使用ImageJ量化囊肿面积。(c（c）)所有治疗组的代表性H&E染色肝脏切片。图像中的横线表示100 微米。在两个注射DEN的组中均观察到胆汁囊肿，而在酒精中只观察到肝脏增生（用黑色虚线包围） + DEN小鼠。条形图显示了每只小鼠在10倍放大镜下计数的胆汁囊肿和肝增生结节的平均数量（n ≥ 每组5只小鼠）。(d日)血清甲胎蛋白水平的变化。在所有图表中，值均为平均值 ± 采用SD、ANOVA和Dunnett的多重比较来比较多组的平均值；（*p < 0.05).
图3
图3。慢性酒精会导致干涸。
(一)肝组织中干细胞标记物mRNA水平的折叠变化（n ≥ 每组5只小鼠）。(b条)AFP的代表性免疫染色图像显示酒精中有更多阳性细胞 + DEN小鼠(c（c）)CK7和(d日)分别为CK19。条形图英寸(b–d段)表示10 微米。在面板中的所有图形中(一)值为平均值 ± 采用SD、ANOVA和Dunnett的多重比较来比较多组的平均值；（*p < 0.05).
图4
图4。慢性酒精上调细胞增殖，EMT标记物。
(一)肝细胞周期蛋白D1和p53的mRNA和蛋白水平。β-微管蛋白和GAPDH用作western blots的负荷控制。每个蛋白质印迹显示信号的相对密度。(b条)BrdU掺入的代表性免疫染色图像。箭头指向阳性染色。每只小鼠在至少3个不同的显微镜下对BrdU阳性细胞核进行评分。横线表示10 微米。（n） ≥ 每组5只小鼠）。(c（c）)肝脏波形蛋白mRNA和蛋白水平与波形蛋白蛋白的相对密度。GAPDH用作western blots的加载控制。N-钙粘蛋白和E-钙粘蛋白的肝脏mRNA水平。在所有图表中，数值均为平均值 ± 采用SD、ANOVA和Dunnett的多重比较来比较多组的平均值；（*p < 0.05).
图5
图5。实验性肝癌模型中刺猬信号的上调。
(一)肝中Gli-1 mRNA水平。(b条)刺猬靶基因Ccnd2（cyclinD2）、Opn（骨桥蛋白）和CD44的肝脏mRNA水平。(c（c）)Shh的肝蛋白水平，hedgehog通路的配体，具有相对带强度。在所有图表中，值均为平均值 ± 采用SD、ANOVA和Dunnett的多重比较来比较多组的平均值；（*p < 0.05).
图6
图6。小鼠肝脏microRNA-122和HIF-1α表达的改变证实了HCC。
(一)肝脏中miR-122水平。(b条)肝脏中miR-122、Ccng1（cyclinG1）和Bcl-w mRNA的靶点。(c（c）)肝HIF-1αmRNA水平、EMSA测定的HIF-1 aDNA结合活性和靶基因Vegfr1 mRNA水平（n ≥ 每组5只小鼠）。在所有图表中，值均为平均值 ± 采用SD、ANOVA和Dunnett的多重比较来比较多组的平均值；（*p < 0.05).
图7
图7。血清miR-122的上调与肝损伤标志物共同相关。
(一)血清miR-122水平。(b条–d日)血清miR-122分别与血清ALT、血清AFP和肝脏CD133呈Spearman相关。在所有图表中，值均为平均值 ± 采用SD、ANOVA和Dunnett的多重比较来比较多组的平均值；（*p < 0.05).
图8
图8。酒精性肝炎加速肝胆癌的致病模型。
长期饮酒会导致ROS增加、炎症和纤维化，从而导致细胞缺氧和增殖，并加速致癌物诱导的肝胆癌进展。肝胆癌的特征是miR-122缺失，靶细胞cyclinG1和Bcl-W上调，干细胞、祖细胞标记物增加，EMT增强。
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