BKM-120 (Buparlisib): A Phosphatidyl-Inositol-3 Kinase Inhibitor with Anti-Invasive Properties in Glioblastoma

doi:10.1038/srep20189

.2016年2月5:6:20189。

doi:10.1038/srep20189。

BKM-120（Buparlisib）：一种在胶质母细胞瘤中具有抗侵袭特性的磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂

玛丽亚·卡梅拉·斯佩兰扎¹, Michal O Nowicki（迈克尔·O·诺维基）¹, 般若比赫拉¹, 崔凤秋¹, E安东尼奥·乔卡¹, 肖恩·劳勒¹

附属公司

PMID： 26846842
预防性维修识别码： PMC4742861
内政部： 10.1038/srep20189

BKM-120（Buparlisb）：一种对胶质母细胞瘤具有抗侵袭性的磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂

玛丽亚·卡梅拉·斯佩兰扎等。科学代表. 2016.

.2016年2月5:6:20189。

doi:10.1038/srep20189。

作者

玛丽亚·卡梅拉·斯佩兰扎¹, 米查尔·诺维基¹, 般若比赫拉¹, 崔凤秋¹, E安东尼奥·乔卡¹, 肖恩·劳勒¹

附属

¹哈佛医学院布里格姆女子医院神经外科哈维·库欣神经瘤实验室。美国马萨诸塞州波士顿02115。

PMID： 26846842
预防性维修识别码： PMC4742861
内政部： 10.1038/srep20189

摘要

胶质母细胞瘤是一种侵袭性的中枢神经系统肿瘤。人们普遍认为需要抗侵袭治疗来限制胶质母细胞瘤的侵袭。BKM-120是一种CNS渗透剂泛I类磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂，用于实体瘤（包括胶质母细胞瘤）的临床试验。我们观察到，BKM-120在体外对胶质母细胞瘤细胞系和患者源性胶质瘤细胞具有有效的抗侵袭作用。这些抗迁移作用与较高药物浓度和较长药物暴露时间下的细胞抑制和细胞毒性作用明显不同。这种影响是可逆的，伴随着细胞形态的改变，细胞/细胞和细胞/底物粘附性都显著降低。体内研究表明，BKM-120短期治疗可减缓颅内异种移植瘤的扩散。GDC-0941是一种类似的高效和选择性PI3K抑制剂，仅导致胶质母细胞瘤细胞迁移的中度减少。体外激酶选择性筛选和磷酸蛋白阵列无法区分BKM-120和GDC-0941的作用。与GDC-0941相比，BKM-120降低了局部粘连的数量和微管跑步机的速度，这表明除了抑制PI3K外，其他机制也有助于BKM-120。我们的数据表明，CNS渗透剂PI3K抑制剂BKM-120可能对胶质母细胞瘤具有抗侵袭性。

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数字

**图1。BKM-120以剂量依赖的方式抑制GBM细胞系的侵袭。**
(A类)该图显示了BKM-120对九种不同GBM细胞系和GSC的平均影响。**（B）**)增加BKM-120浓度对GBM细胞系中球体侵袭试验的影响。48天后测量侵入程度 BKM-120治疗的小时数，表示为球体面积占对照的百分比。(C类)用2治疗后的G9球体图像 μM BKM-120（巴 = 100 μm）（下面板）与对照组（上面板）相比。(D类)侵袭（蓝色）和细胞活性（红色）IC₅₀BKM-120的值。集成电路₅₀使用BKM-120浓度范围内的数据进行计算。在治疗48小时时进行测量。采用单向方差分析进行统计分析（****p < 0.0001).

**图2。BKM-120对GBM细胞迁移和形态的影响。**
**（A）**)在U251-copGFP上进行的伤口愈合试验中，随着BKM-120（0.5、1和2）浓度的增加，U251-GFP GBM细胞的时间推移图像 μM）超过48 h.对照组用二甲基亚砜处理。该间隙由双箭头表示，迁移指数作为间隙的总面积（bar）进行测量 = 100 微米）。(B类)时间进程超过72 用二甲基亚砜或BKM-120（2 μM）。洗井时间为48 小时表明药物去除后细胞迁移恢复。下图显示了迁移指数与控制值72相比的百分比小时（100%）（bar = 100 微米）。(C类)BKM-120对U251的剂量依赖性作用转座分析6天后的GBM细胞小时。图像显示了ImageJ生成的用于量化细胞迁移的掩模。使用PrestoBlue在同一时间点对同一细胞进行细胞活力测定。(D类)细胞形态。用2 μM BKM-120（巴 = 50 微米）。该图显示了6、12和24时总面积与时间0h相比的百分比小时（100%）（bar = 100 微米）。单因素方差分析用于统计分析（*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，****磅 < 0.0001).

**图3。BKM-120减少GBM细胞粘附、焦点粘附和微管动力学。**
**（A）**)如材料和方法中所述，使用G9-copGFP GSC评估细胞基质粘附性。测量值作为发光输出，RLU（相对光单位），每20 200分钟的时程分钟。下图显示G9-copGFP-GSCs在最后时间点的DAPI染色（200 最小值，巴 = 500 微米）。(B类)G9-copGFP GSC中的细胞间粘附。球体尺寸以相对于指定时间点的控件的百分比表示。对于<3000，球体尺寸范围以红色编码 μm（1），绿色3000-6000 μm（2）和紫色>6000 微米（3）。(C类)左侧面板：秒G9-copGFP GSCs的信息素侵入试验 BKM-120的μM 和GDC-0941浓度范围。48天后测量侵入程度小时，表示为与对照组相比球体面积的百分比。右图：30天后通过Western blot测定Akt磷酸化水平 2分钟治疗 BKM-120或GDC-0941的μM。(D类)U251-paxillin-GFP图像（条 = 20 μm）和U251-EB1-GFP延时（bar = 10 μm）在DMSO、BKM-120或GDC-0941处理后24小时。使用ImageJ测量paxillin-GFP信号的总面积和EB1的速度（微米/秒）。每次测量一式三份。使用单向方差分析进行统计分析（**p < 0.01，***p < 0.001，****磅 < 0.0001).

图4。BKM-120治疗阻断胶质瘤生长和侵袭*体内。*
分析BKM-120的效果体内，我们注射了U1242 裸鼠脑内细胞，每天用2 mg/kg和20 毫克/千克BKM-120（通过灌胃）。(A类)第7天测量的肿瘤周长的平均值，并根据第4天肿瘤大小的平均值进行校正。(B类)用波形蛋白和DAPI染色检测肿瘤扩散。照片显示肿瘤生长（低分辨率，条形 = 1 mm）和显示侵袭程度的肿瘤正常脑界面（高分辨率，bar = 20 微米）。使用单向方差分析进行统计分析（**p < 0.01，***p < 0.001).

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[9] Dunn G.P.等人。对胶质母细胞瘤分子和细胞基础的新见解。《基因发育》第15期，第756–84页（2012年）。-项目管理咨询公司-公共医学

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