.2016年2月3日;36(5):1502-15.
doi:10.1523/JNEUROSCI.1930-152016。
阻断星形胶质细胞钙调神经磷酸酶/NFAT信号通路有助于创伤脑损伤大鼠海马突触功能和可塑性的正常化
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- 1药理学和营养科学系。
- 2Sanders-Brown衰老中心。
- 三Sanders-Brown衰老中心药理学和营养学系。
- 4肯塔基州列克星敦肯塔基大学医学院桑德斯-伯恩老龄化研究中心,解剖和神经生物学系,邮编:40536。
- 5Sanders-Brown衰老中心药理学和营养科学系cnorr2@uky.edu。
剪贴板中的项目
阻断星形胶质细胞钙调神经磷酸酶/NFAT信号通路有助于创伤脑损伤大鼠海马突触功能和可塑性的正常化
詹妮弗·L·福尔曼等人。
神经科学.
.
.2016年2月3日;36(5):1502-15.
doi:10.1523/JNEUROSCI.1930-15.2016。
附属公司
- 1药理学和营养科学系。
- 2Sanders-Brown衰老中心。
- 三Sanders-Brown衰老中心药理学和营养学系。
- 4肯塔基州列克星敦肯塔基大学医学院桑德斯-伯恩老龄化研究中心,解剖和神经生物学系,邮编:40536。
- 5Sanders-Brown衰老中心药理学和营养科学系cnorr2@uky.edu。
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摘要
越来越多的证据表明,钙调神经磷酸酶(CN)依赖的转录因子NFAT(活化T细胞的核因子)在进行性神经退行性疾病中介导星形胶质细胞的有害作用。然而,星形胶质细胞CN/NFAT信号对急性损伤后神经功能/恢复的影响尚未得到广泛研究。通过对大鼠进行控制性皮层撞击(CCI)程序,我们发现创伤性脑损伤与损伤后7天海马NFATs 1和4活性的增加有关。NFAT4,而非NFAT1,在星形胶质细胞中显示出广泛的标记,并在CA1和齿状回的轴突/树突层中发现。使用表达星形胶质细胞特异性启动子Gfa2和NFAT抑制肽VIVIT的腺相关病毒(AAV)载体阻断大鼠星形胶质细胞CN/NFAT通路,可防止基础CA1突触强度和关键突触蛋白的损伤相关损失,并降低诱导长期抑郁的敏感性。结合这些看似有益的效果,VIVIT治疗导致前突触素SPARCL1(hevin)的表达显著增加,尤其是在CCI损伤的同侧海马组织中。然而,与之前对阿尔茨海默病小鼠模型的研究相比,AAV-Gfa2-VIVIT对GFAP和Iba1的水平没有影响,这表明VIVIT的突触益处并不是由于胶质细胞激活本身的减少,结果表明,星形胶质细胞CN/NFAT4通路是急性损伤后海马突触重塑和稳态中断的关键机制。
重要性声明:与小胶质细胞类似,星形胶质细胞因神经损伤而被强烈“激活”,并表现出许多形态学/生物化学变化,包括蛋白磷酸酶钙调神经磷酸酶的表达/活性增加为了选择性地抑制转录因子NFAT(活化T细胞的核因子)的钙调神经磷酸酶依赖性激活,我们已经证明活化的星形胶质细胞在以进行性/慢性神经病理学为特征的动物模型中有助于神经功能障碍。这里,我们表明,在一个动物模型中,星形细胞钙调神经磷酸酶/NFAT的抑制有助于保护突触功能和可塑性,在该模型中,病理学是由单一创伤性脑损伤引起的。研究结果表明,至少有一些星形胶质细胞功能会损害创伤后的恢复,并可能为治疗急性神经系统损伤的受害者提供药物靶点。
关键词:星形胶质细胞;脑损伤;钙调神经磷酸酶;钙;胶质细胞;突触。
版权所有©2016作者0270-6474/16/361503-14$15.00/0。
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