A Nuclear Attack on Traumatic Brain Injury: Sequestration of Cell Death in the Nucleus

doi:10.1111/cns.12501

.2016年4月；22(4):306-15.

doi:10.1111/cns.12501。 Epub 2016年2月4日。

创伤性脑损伤的核攻击：核内细胞死亡的隔离

直系塔吉克¹, 艾克·德拉佩尼亚¹, 桑德拉·阿科斯塔¹, Yuji Kaneko先生¹, 莎伦·塔米尔², 约瑟夫·兰德斯曼², 罗伯特卡尔森², 莎伦·沙查姆², 塞萨尔五世博隆甘¹

附属公司

¹美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学莫萨尼医学院神经外科和脑修复系。
²Karyopharm Therapeutics Inc，美国马萨诸塞州牛顿市。

采购管理信息： 26842647
预防性维修识别码： PMC5067638型
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创伤性脑损伤的核攻击：核内细胞死亡的隔离

直系塔吉克等。中枢神经系统神经科学治疗. 2016年4月.

.2016年4月；22(4):306-15.

doi:10.1111/cns.12501。 Epub 2016年2月4日。

作者

直系塔吉克¹, 艾克·德拉佩尼亚¹, 桑德拉·阿科斯塔¹, Yuji Kaneko先生¹, 沙伦·塔米尔², 约瑟夫·兰德斯曼², 罗伯特卡尔森², 莎伦·沙查姆², 塞萨尔五世博隆甘¹

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¹美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学摩萨尼医学院神经外科和脑修复系。
²Karyopharm Therapeutics Inc，美国马萨诸塞州牛顿市。

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内政部： 10.1111年12月501日

摘要

背景：Exportin 1（XPO1/CRM1）在核蛋白输出调控中发挥着重要作用。核出口选择性抑制剂（SINE）是一种口服生物可利用的小分子，可作为XPO1的类药物抑制剂，具有强大的抗癌性能。创伤性脑损伤（TBI）表现为以神经炎症为特征的继发性细胞死亡，推测其受核受体调节。

目标和结果：在这里，我们报告了SINE化合物（KPT-350或KPT-335）在培养的原代大鼠皮层神经元的细胞核内隔离TBI诱导的神经炎症相关蛋白（NF-（k）B、AKT、FOXP1），这与TNF-α的保护作用一致（20 ng/mL）-诱导的神经毒性，与未处理的神经元细胞相比，细胞活力和细胞酶活性的保存分别至少增加50%和100%（P<0.05）。同时，使用TBI的活体控制皮层撞击（CCI）模型，我们证明用SINE化合物治疗的成年Sprague-Dawley大鼠损伤后表现出明显减少TBI诱导的行为和组织学缺陷。在TBI后2小时开始口服KPT-350的动物，在接下来的4天内每天口服一次，在随后的KPT-350给药期间持续首次注射SINE复合物4小时后，其在旋转试验和运动不对称性试验中的运动协调性和平衡性显著提高100-200%，在TBI后18天的整个研究期间，与溶媒治疗相比（P<0.05）。此外，与溶媒治疗相比，KPT-350减少了皮质核心撞击面积和撞击周围细胞死亡（P<0.05）。

结论：体外和体内实验均表明，KPT-350增加了神经元细胞核内XPO1、AKT和FOXP1的核表达，降低了NF-（k）B的表达。总之，这些发现提高了SINE化合物的效用，以阻止细胞核内细胞死亡蛋白的贩运，从而有效治疗TBI。

关键词：细胞死亡蛋白贩运；神经炎症；核出口抑制剂；继发性细胞死亡。

PubMed免责声明

利益冲突声明

Karyopharm公司拥有SINE化合物的专利和知识产权。

数字

图1
细胞死亡的核隔离。细胞核作为细胞的“大脑”，指导细胞对损伤的反应。损伤通过核孔传递到细胞核，核孔是细胞核和细胞质之间的关键门，调节参与细胞损伤传播以及对细胞损伤产生反应的大多数蛋白质的进出。蛋白质通过毛孔的转运需要被称为导入蛋白和导出蛋白的载体蛋白质。主要出口称为exportin 1或XPO公司1在不同类型的神经损伤（包括创伤性脑损伤）后神经细胞中显著上调(待定)这表明核输出是与疾病相关的神经变性和炎症病理学的基础。因此，核抑制XPO公司1有助于急性或慢性神经元损伤的进展形式，包括与待定本研究探索了一类新型的有效的小分子脑穿透抑制剂XPO公司1，被称为核出口的选择性抑制剂(正弦)可以隔离细胞存活信号(FOXP公司1中，AKT公司以及细胞死亡信号(法国试验标准‐_k个B类)之后在细胞核内待定减少炎症，改善行为恢复正弦‐经过处理待定动物。因为正弦目前正在临床测试癌症患者（即。，正弦将细胞死亡信号隔离在细胞核内，从而抑制癌症向邻近健康细胞的传播），拟议的实验室到临床的转化研究将加快正弦作为一种安全有效的药物，具有基于证据的作用机制，用于治疗TBI。

图2
核出口的选择性抑制剂(正弦)治疗益处和作用机制*在体外*. (A类)总体实验设计如示意图所示。(B类)正弦给药方案（10μM（M）KPT公司‐350或10μM（M）KPT公司‐335）减少TNF公司‐α神经毒性。方差分析显示出显著的治疗效果正弦细胞活力与线粒体活性(*P（P）*s<0.01）。*后hoc*两两比较显示，使用10种μM（M）KPT公司-350或10μM（M）KPT公司‐减少335TNF公司‐α细胞活力和线粒体活性测定中的神经毒性(**P（P）*s<0.05）。(C类)正弦增加XPO公司1正常细胞培养条件下的核表达。核运输车XPO公司1通常在细胞核和细胞质中检测到。没有正弦化合物，XPO公司1在细胞核和胞浆中均有表达。有趣的是，正弦复合处理增加XPO公司1核定位。此外，正弦化合物也增加了XPO公司1核表达TNF公司‐α暴露。没有正弦治疗，XPO公司1在用TNF公司‐α相反，正弦治疗增加XPO公司1核表达TNF公司‐α暴露。(D类)法国试验标准‐_k个B类由表示和激活TNF公司‐α在细胞溶质中，但转位到细胞核正弦治疗。法国试验标准‐_k个B类是一种存在于细胞质中未激活形式的转录因子。随后激活TNF公司‐α治疗，法国试验标准‐_k个B类升高并可能诱导抗凋亡基因的表达（例如。，AKT公司). 此外，法国试验标准‐_k个B类转位到细胞核正弦正常情况下的治疗或TNF公司‐α暴露。正弦包含法国试验标准‐_k个B类在正常细胞培养条件下和TNF公司‐α治疗，再次证明了正弦将信号分子隔离到细胞核。(E类)抗凋亡AKT公司通常在胞浆中表达，但正弦增加AKT公司正常情况下的核表达或TNF公司‐α暴露。在正常细胞条件下，抗凋亡AKT公司在胞浆中表达，其表达减少TNF公司‐α治疗。用正弦增加AKT公司核表达，重要的是TNF公司‐α治疗，为正弦其强大的靶向细胞核的能力，可以隔离与细胞死亡相关、但也与细胞生存相关的分子。(F类)抗炎和抗凋亡FOXP公司1也在胞质溶胶中正常表达，但是正弦增加FOXP公司正常情况下1的核表达或TNF公司‐α暴露。在正常细胞条件下，抗炎和抗凋亡FOXP公司在胞浆中检测到1，其表达减少TNF公司‐α治疗。用正弦增加FOXP公司1正常情况下的核表达，更重要的是TNF公司‐α治疗，提供进一步证据正弦在细胞核内隔离前细胞存活相关分子的能力。(**G公司**)量化XPO公司1中，法国试验标准‐_k个B类,AKT公司、和FOXP公司1是从三个独立的实验中获得的，每个实验进行三次。数据为平均值±扫描电镜和重要性预设为**P（P）* < 0.05. 这些*在体外*结果表明正弦挽救细胞活力并保持线粒体活性TNF公司‐α可能通过隔离正弦通过增加核转运蛋白的核表达作为证据XPO公司以及促生存和促死亡细胞信号分子的隔离，法国试验标准‐_k个B类AKT和FOXP1。

图3
核出口的选择性抑制剂(正弦)治疗益处和作用机制体内. (A类)总体实验设计如示意图所示，还显示了用于组织学和免疫组织化学评估的大脑感兴趣区域(B类)正弦衰减待定诱导的运动缺陷。方差分析显示出显著的治疗效果正弦关于运动活动EBST公司(*P（P）*s<0.01）。*后hoc*两两比较显示，5 mg/kgKPT公司‐350（低剂量）或7 mg/kgKPT公司‐减少350（高剂量）待定诱导运动障碍待定只接受载具的动物(**P（P）*s<0.05）。此外，正弦衰减待定运动协调障碍。方差分析显示出显著的治疗效果正弦转子试验揭示的运动协调性(*P（P）*s<0.01）。*后hoc*两两比较显示，5 mg/kgKPT公司‐350（低剂量）或7 mg/kgKPT公司‐减少350（高剂量）待定与运动协调障碍相比待定只接受载具的动物(**P（P）*s<0.05；图例D0：手术后第0天，药物治疗前；D0'：第0天，药物治疗后4小时；D1–D18：术后第1天–第18天）。接下来，我们进行组织学/免疫组织化学评估。(C类)正弦减少待定核心撞击和撞击周围区域的诱发损伤。方差分析显示出显著的治疗效果正弦在待定尼塞尔染色显示的诱导损伤(*P（P）*s<0.01）。*临时的*两两比较显示，用7 mg/kgKPT公司‐减少350（高剂量）待定诱导影响面积（A），而5 mg/kgKPT公司‐350（低剂量）或7 mg/kgKPT公司‐350（高剂量）减少了待定诱导的围碰撞区（B）与待定只接受载具的动物(**P（P）*s<0.05）。(D类)免疫染色的代表性图像待定大脑XPO公司1中，法国试验标准‐_k个B类,AKT公司、和FOXP公司1正弦增加XPO公司1核表达待定大脑。免疫荧光成像显示，用5 mg/kgKPT公司‐350（低剂量）或7 mg/kgKPT公司‐350（高剂量）导致XPO公司1英寸待定大脑。相反XPO公司1辆车内处理待定大脑很低，主要表现为核外信号。此外，接受假手术的动物的大脑显示可以忽略不计XPO公司1个信号。正弦隔离物法国试验标准‐_k个B类核内的表达待定大脑。免疫荧光成像显示，用7 mg/kgKPT公司‐350（高剂量）导致法国试验标准‐_k个B类在里面待定大脑。5 mg/kg治疗KPT公司‐350（低剂量）也导致法国试验标准‐_k个B类但与7 mg/kg相比，程度较小KPT公司‐350（高剂量）治疗。相反法国试验标准‐_k个B类车内处理待定大脑显示出核外法国试验标准‐_k个B类信号。此外，接受假手术的动物的大脑没有检测到法国试验标准‐_k个B类信号。正弦限制AKT公司核内的表达待定大脑。免疫荧光成像显示，用5 mg/kgKPT公司‐350（低剂量）或7 mg/kgKPT公司‐350（高剂量）导致AKT公司细胞核内的信号待定大脑。相反AKT公司车内处理待定大脑显示出核外AKT公司信号。此外，接受假手术的动物大脑只显示出微量的AKT公司信号。正弦增加FOXP公司1核表达待定大脑。免疫荧光成像显示，用5 mg/kgKPT公司‐350（低剂量）或7 mg/kgKPT公司‐350（高剂量）导致FOXP公司1个位于待定大脑与车辆治疗相比待定脑或假手术组。(E类)量化XPO公司1中，法国试验标准‐_k个B类,AKT公司、和FOXP公司中的1个表达式待定大脑。量化涉及免疫荧光细胞的无偏见体视学，每个表型标记在周围撞击皮层内的核表达。分析显示了显著的治疗效果(方差分析,*P（P）*s<0.01），带有*事后（post-hoc）*成对比较显示，用5 mg/kgKPT公司‐350（低剂量）或7 mg/kgKPT公司‐350（高剂量）导致XPO公司1中，AKT公司,法国试验标准‐_k个B类、和FOXP公司与车辆处理相比为1待定大脑还是假的(*P（P）*s<0.05）。

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