Role of growth hormone-releasing hormone in dyslipidemia associated with experimental type 1 diabetes

doi:10.1073/pnas.1525520113

.2016年2月16日；113(7):1895-900.

doi:10.1073/pnas.1525520113。 Epub 2016年2月1日。

生长激素释放激素在实验性1型糖尿病相关血脂异常中的作用

附属公司

¹佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院血管生物学中心，佐治亚30912；佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院药理学和毒理学系，佐治亚30912；佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院麻醉和围手术期医学系，佐治亚州奥古斯塔30912；andrew.schally@va.gov mromerolucas@gru.edu。
²佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院血管生物学中心，佐治亚30912；佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院药理学和毒理学系，佐治亚30912；佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院内科胃肠病和肝病科，佐治亚30912；
^三佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院血管生物学中心，佐治亚30912；
⁴佛罗里达州迈阿密退伍军人事务医疗中心内分泌、多肽和癌症研究所，邮编33125；佛罗里达州迈阿密佛罗里达国际大学赫伯特·韦特海姆医学院泌尿系，邮编33174；
⁵迈阿密大学米勒医学院病理学系，迈阿密，佛罗里达州33136；
⁶佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院内科胃肠病和肝病科，佐治亚30912；
⁷佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院血管生物学中心，佐治亚30912；佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院药理学和毒理学系，佐治亚30912；
⁸佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院血管生物学中心，佐治亚30912；佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院内科胃肠病和肝病科，佐治亚30912；
⁹佛罗里达州迈阿密退伍军人事务医疗中心内分泌、多肽和癌症研究所，邮编33125；佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学米勒医学院病理学系33136；佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学米勒医学院医学部血液学和肿瘤科，邮编33136；佛罗里达州迈阿密大学米勒医学院内科内分泌科，邮编33136andrew.schally@va.gov mromerolucas@gru.edu。

采购管理信息： 26831066
预防性维修识别码：项目经理4763773
内政部： 10.1073/第152552011页3

生长激素释放激素在实验性1型糖尿病相关血脂异常中的作用

玛丽扎·罗梅罗等。美国国家科学院程序. 2016.

.2016年2月16日；113(7):1895-900.

doi:10.1073/pnas.1525520113。 Epub 2016年2月1日。

附属公司

¹佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院血管生物学中心，佐治亚30912；佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院药理学和毒理学系，佐治亚30912；佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院麻醉与围手术期医学系，佐治亚30912；andrew.schally@va.gov mromerolucas@gru.edu。
²佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院血管生物学中心，佐治亚30912；佐治亚州奥古斯塔市奥古斯塔大学乔治亚医学院药理学和毒理学系，邮编30912；佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院内科胃肠病和肝病科，佐治亚30912；
^三佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院血管生物学中心，佐治亚30912；
⁴佛罗里达州迈阿密退伍军人事务医疗中心内分泌、多肽和癌症研究所，邮编33125；佛罗里达州迈阿密佛罗里达国际大学赫伯特·韦特海姆医学院泌尿系，邮编33174；
⁵迈阿密大学米勒医学院病理学系，迈阿密，佛罗里达州33136；
⁶佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院内科胃肠病和肝病科，佐治亚30912；
⁷佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院血管生物学中心，佐治亚30912；佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院药理学和毒理学系，佐治亚30912；
⁸佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院血管生物学中心，佐治亚30912；佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院内科胃肠病和肝病科，佐治亚30912；
⁹佛罗里达州迈阿密退伍军人事务医疗中心内分泌、多肽和癌症研究所，邮编33125；迈阿密大学米勒医学院病理学系，迈阿密，佛罗里达州33136；佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学米勒医学院医学部血液学和肿瘤科，邮编33136；佛罗里达州迈阿密大学米勒医学院内科内分泌科，邮编33136andrew.schally@va.gov mromerolucas@gru.edu。

采购管理信息： 26831066
预防性维修识别码：项目经理4763773
内政部： 10.1073/pnas.1525520113

摘要

与富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）相关的血脂异常是1型糖尿病（T1D）患者心血管和慢性肾脏疾病的一个重要残余危险因素。T1D患者生长激素（GH）水平升高，加重了高血糖和血脂异常。下丘脑生长激素释放激素（GHRH）调节垂体释放GH，但也对外周GHRH受体发挥单独作用，其功能作用在T1D中尚不明确。在链脲佐菌素（STZ）诱导的T1D大鼠模型中，发现GHRH受体在远端小肠中表达上调，远端小肠是一种参与乳糜微粒合成的组织。用GHRH拮抗剂MIA-602治疗T1D大鼠，剂量不影响血浆GH水平，显著降低TRL和肾损伤标志物，改善内皮依赖性血管舒张。胰高血糖素样肽1（GLP-1）可减少高血糖素血症和餐后TRL，后者部分通过肠细胞合成载脂蛋白B-48（ApoB-48）减少。虽然糖尿病动物的血浆GLP-1水平升高，但伴随着胰高血糖素水平升高而非降低，表明GLP-1信号受损。用MIA-602使GLP-1和胰高血糖素正常化，以控制T1D大鼠的水平。MIA-602还通过GLP-1依赖机制降低了油酸刺激体外大鼠肠上皮细胞ApoB-48的分泌。我们的研究结果支持这样的假设，即拮抗T1D中GHRH的信号可能会改善小肠中GLP-1的功能，从而降低TRL并减少肾脏和血管并发症。

关键词：GHRH；GLP-1信号；血脂异常；肾损害；1型糖尿病。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突声明：A.V.S.和N.L.B.是GHRH拮抗剂专利的创造者，分配给迈阿密大学和退伍军人事务部。

数字

**图1。**
GHRH受体在大鼠小肠中的表达。(A类)使用与大鼠GHRH受体及其剪接变异体1受体（SV-1）（Abcam）反应的多克隆兔抗体，代表性Western blot评估从非糖尿病对照组、1型糖尿病或MIA-602/糖尿病大鼠分离的大鼠小肠匀浆中GHRH感受器蛋白的表达。(B类)对照组、糖尿病组和MIA-602/糖尿病大鼠GHRH受体表达的密度分析(n个=每组5人）。

**图2。**
GHRH拮抗剂MIA-602可降低T1D大鼠的血脂异常。(A类)MIA-602可降低T1D大鼠的血脂（典型图片）。(B类)MIA-602降低T1D大鼠血浆总胆固醇水平(n个=对照组每组5人，MIA-602/糖尿病，以及n个=每组8例糖尿病患者）。(C类)MIA-602抑制糖尿病大鼠血浆VLDL/LDL分数的增加(n个=对照组每组5人，MIA-602/糖尿病，以及n个=每组8例糖尿病患者）。(D类)MIA-602治疗后T1D大鼠血浆ApoB-48水平显著降低(n个=每组7人）。(E类)MIA-602治疗（25μg/kg，皮下注射，每周三次，持续14周）不会影响T1D大鼠的血浆GH水平(n个=每组5人）。

**图3。**
GHRH激动剂不调节T1D大鼠GLP-1-R和GHRH-R的表达。(A类和B类)代表性免疫印迹和(A类和*C–E类*)T1D大鼠体内GLP-1受体、GHRH受体和SV-1的密度分析(A类) (n个=每组5人）和IEC-6(*B–E*)在没有或存在胰岛素（5μg/mL）的情况下，JI-34治疗（1μM）1小时和24小时。

**图4。**
油酸处理的IEC-6中GHRH激动剂增加，GHRH拮抗剂减少ApoB-48分泌。在没有或存在GLP-1激动剂埃森丁-4（3 h，10 nM）和油酸（3 h、0.5 mM）的情况下，用GHRH激动剂JI-34（1μM）预处理一小时可增加大鼠小肠上皮细胞（IEC-6）（ATCC CRL-1592）中ApoB-48的分泌(n个=每组6人）。GHRH拮抗剂MIA-602（1μM）以GLP-1依赖性的方式，通过自身或在JI-34和exendin-4存在的情况下，在大鼠IEC中消除ApoB-48的分泌，因为在添加GLP-1受体拮抗剂exendin 9–39（100 nM）后，这种作用减弱(n个=每组6人）。

**图5。**
GHRH拮抗剂减轻T1D大鼠肾脏损伤和内皮功能障碍。(A类)对照组、T1D组和MIA-602/T1D组大鼠尿蛋白尿的测量，以白蛋白/肌酐比率表示(n个=每组5人）。(B类,上部)肾皮质匀浆中α-sma表达的代表性免疫印迹（成纤维细胞活化和肾纤维化的标志物）。(下部)密度分析显示MIA-602/糖尿病大鼠的α-sma表达显著降低(n个=每组5人）。(C类)MIA-602治疗T1D大鼠可降低血浆MCP-1血浆水平（使用MILLIPLEX MAP大鼠代谢激素磁珠面板，代谢综合分析；RMHMAG-84K；EMD Millipore测量）。(D类)MIA-602对T1D大鼠主动脉环乙酰胆碱（ACh）内皮依赖性血管舒张功能的改善作用(n个=每组5人**P（P）*与对照组相比<0.05）。(E类)一氧化氮供体硝普钠（SNP）对内皮非依赖性血管舒张反应的影响。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

高糖环境对垂体生长激素释放激素受体的影响：1型糖尿病与体外糖毒性的比较。
Bédard K、Strecko J、Thériault K、Bédard J、Veyrat-Durebex C、Gaudreau P。 Bédard K等人。美国生理内分泌代谢杂志。2008年4月；294（4）：E740-51。doi:10.1152/ajpendo.00141.2007。Epub 2008年2月19日。美国生理内分泌代谢杂志。2008 采购管理信息：18285528
急性和慢性给药大鼠生长激素释放激素新的有效拮抗剂的作用：作用机制。
Kovacs M、Zarándi M、Halmos G、Groot K、Schally AV。 Kovacs M等人。内分泌学。1996年12月；137(12):5364-9. doi:10.1210/endo.137.12.8940358。内分泌学。1996 采购管理信息：8940358
禁食和链脲佐菌素治疗的神经肽Y（NPY）完整（NPY+/+）和NPY敲除（NPY-/-）小鼠生长激素轴下丘脑和垂体成分的表达分析。
Park S、Peng XD、Frohman LA、Kineman路。 Park S等人。神经内分泌学。2005;81（6）：360-71。doi:10.1159/000089101。Epub 2005年10月18日。神经内分泌学。2005 采购管理信息：16244497
GHRH及其受体对垂体生长激素细胞的调节。
Mayo KE、Miller T、DeAlmeida V、Godfrey P、Zheng J、Cunha SR。 Mayo KE等人。最新进展霍姆研究2000；55:237-66; 讨论266-7。最近的Prog Horm Res.2000。采购管理信息：11036940 审查。
人类生长激素及其促分泌剂的临床药理学。
根AW，根MJ。 Root AW等人。当前药物靶向免疫内分泌代谢紊乱。2002年4月；2（1）：27-52。当前药物靶向免疫内分泌代谢紊乱。2002 采购管理信息：12477295 审查。

查看所有类似文章

引用人

生长激素释放激素激动剂在射血分数保持的心脏代谢性心力衰竭小鼠模型中的疗效。
Kanashiro-Takeuchi RM、Takeuchi LM、Dulce RA、Kazmierczak K、Balkan W、Cai R、Sha W、Schally AV、Hare JM。 Kanashiro-Takeuchi RM等人。美国生理学杂志心脏循环生理学。2023年6月1日；324（6）：H739-H750。doi:10.1152/ajpheart.00601.2022。Epub 2023年3月10日。美国生理学杂志心脏循环生理学。2023 采购管理信息：36897749
生长激素释放激素受体在实验性眼部炎症和神经保护中的信号传导。
Cen LP、Ng TK、Chu WK、Pang CP。 Cen LP等人。《神经再生研究》，2022年12月；17(12):2643-2648. doi:10.4103/1673-5374.336135。神经再生研究2022。采购管理信息：35662195 免费PMC文章。审查。
针对脂质、压力和炎症的阿尔茨海默病的体外单采疗法。
Bornstein SR、Voit-Bak K、Rosenthal P、Tselmin S、Julius U、Schatz U、Boehm BO、Thuret S、Kempermann G、Reichmann H、Chrousos GP、Licinio J、Wong ML、Schally AV、Straube R。 Bornstein SR等人。分子精神病学。2020年2月；25(2):275-282. doi:10.1038/s41380-019-0542-x.Epub 2019年10月8日。分子精神病学。2020 采购管理信息：31595035 审查。
肢端肥大症心肌病：流行病学、诊断和管理。
Sharma AN、Tan M、Amsterdam EA、Singh GD。 Sharma AN等人。临床心脏病学。2018年3月；41(3):419-425. doi:10.1002/clc.22867。Epub 2018年3月25日。临床心脏病学。2018 采购管理信息：29574794 免费PMC文章。审查。
癫痫患者大脑和癫痫动物模型中GHRH和GABAAR之间的相互作用。
唐S、罗Z、邱X、张Y、卢X、黄H、徐Z、徐Z。 Tang S等人。科学报告2017年12月22日；7(1):18110. doi:10.1038/s41598-017-18416-5。 2017年科学报告。采购管理信息：29273763 免费PMC文章。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Katz M，Giani E，Laffel L。青少年1型糖尿病心血管风险因素管理的挑战和机遇：生活方式及其以外。2015年货币糖尿病报告；15(12):119.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Tuttle KR等人，糖尿病肾病：ADA共识会议的报告。糖尿病护理。2014;37(10):2864–2883.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Baigent C等人。胆固醇治疗试验（CTT）合作者降低胆固醇治疗的疗效和安全性：对14项他汀类药物随机试验中90056名参与者的数据进行前瞻性荟萃分析。柳叶刀。2005;366(9493):1267–1278.-公共医学
1. Castro Cabezas M、Verseyden C、Meijssen S、Jansen H、Erkelens DW。阿托伐他汀对家族性合并高脂血症患者高甘油三酯脂蛋白清除的影响。临床内分泌代谢杂志。2004;89(12):5972–5980.-公共医学
1. Ahn CH，Choi SH.治疗血脂异常的新药：超越他汀类药物。糖尿病Metab J.2015；39(2):87–94.-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] Katz M，Giani E，Laffel L。青少年1型糖尿病心血管风险因素管理的挑战和机遇：生活方式及其以外。2015年货币糖尿病报告；15(12):119.-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Katz M，Giani E，Laffel L。青少年1型糖尿病心血管风险因素管理的挑战和机遇：生活方式及其以外。2015年货币糖尿病报告；15(12):119.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Tuttle KR等人，糖尿病肾病：ADA共识会议的报告。糖尿病护理。2014;37(10):2864–2883.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Tuttle KR等人，糖尿病肾病：ADA共识会议的报告。糖尿病护理。2014;37(10):2864–2883.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Baigent C等人。胆固醇治疗试验（CTT）合作者降低胆固醇治疗的疗效和安全性：对14项他汀类药物随机试验中90056名参与者的数据进行前瞻性荟萃分析。柳叶刀。2005;366(9493):1267–1278.-公共医学

[6] Baigent C等人。胆固醇治疗试验（CTT）合作者降低胆固醇治疗的疗效和安全性：对14项他汀类药物随机试验中90056名参与者的数据进行前瞻性荟萃分析。柳叶刀。2005;366(9493):1267–1278.-公共医学

[7] Castro Cabezas M、Verseyden C、Meijssen S、Jansen H、Erkelens DW。阿托伐他汀对家族性合并高脂血症患者高甘油三酯脂蛋白清除的影响。临床内分泌代谢杂志。2004;89(12):5972–5980.-公共医学

[8] Castro Cabezas M、Verseyden C、Meijssen S、Jansen H、Erkelens DW。阿托伐他汀对家族性合并高脂血症患者高甘油三酯脂蛋白清除的影响。临床内分泌代谢杂志。2004;89(12):5972–5980.-公共医学

[9] Ahn CH，Choi SH.治疗血脂异常的新药：超越他汀类药物。糖尿病Metab J.2015；39(2):87–94.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Ahn CH，Choi SH.治疗血脂异常的新药：超越他汀类药物。糖尿病Metab J.2015；39(2):87–94.-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

生长激素释放激素在实验性1型糖尿病相关血脂异常中的作用

附属公司

生长激素释放激素在实验性1型糖尿病相关血脂异常中的作用

作者

附属公司

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

分子生物学数据库

其他

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

分子生物学数据库

其他