Mobilization of lymphatic endothelial precursor cells and lymphatic neovascularization in primary Sjögren's syndrome

doi:10.1111/jcmm.12793

.2016年4月；20(4):613-22.

doi:10.1111/jcmm.12793。 Epub 2016年2月1日。

原发性舍格伦综合征淋巴管内皮前体细胞动员和淋巴管新生血管

阿莱西亚·阿卢诺¹, 利迪娅·伊巴·曼内西², 奥妮莉亚·比斯顿¹, 艾琳·罗莎², 萨拉·卡特比¹, 罗伯托·格利¹, 米尔科·马内蒂²

附属公司

PMID： 26828975
预防性维修识别码：项目经理5125813
内政部： 10.1111/jcmm.12793

原发性舍格伦综合征淋巴管内皮前体细胞动员和淋巴管新生血管

阿莱西亚·阿卢诺等。细胞与分子医学杂志. 2016年4月.

.2016年4月；20(4):613-22.

doi:10.1111/jcmm.12793。 Epub 2016年2月1日。

作者

阿莱西亚·阿卢诺¹, 利迪娅·伊巴·曼内西², 奥妮莉亚·比斯顿¹, 艾琳·罗莎², 萨拉·卡特比¹, 罗伯托·格利¹, 米尔科·马内蒂²

附属公司

¹意大利佩鲁贾佩鲁贾大学医学系风湿病科。
²意大利佛罗伦萨大学解剖与组织科实验与临床医学系。

PMID： 26828975
预防性维修识别码：项目经理5125813
内政部： 10.1111/jcmm.12793

摘要

尽管淋巴管新生血管可能是慢性炎症的一个关键特征，但在原发性舍格伦综合征（pSS）中几乎尚未发现。最近的一项研究揭示了白细胞介素（IL）-17的促淋巴生成功能，白细胞介导素-17是pSS发病机制中的主要参与者。本研究的目的是研究pSS中的淋巴管生成介质和淋巴管系统，以及它们与IL-17的可能联系。在pSS患者和健康供体中计数循环淋巴管内皮前体细胞（LEPC）和Th17细胞。在配对血清样本中评估VEGF-C和IL-17水平。在pSS小涎腺（MSG）中评估淋巴管系统、VEGF-C/VEGF受体（VEGFR）-3和IL-17，并与正常和非特异性慢性涎腺炎（NSCS）MSG进行比较。循环LEPC在pSS中扩张，并与循环Th17细胞、IL-17和VEGF-C相关。在pSS MSG中，导管周围炎性浸润内发现新形成的淋巴毛细血管网，小叶间淋巴管数量与正常和NSCS MSG相比显著增加。在pSS导管上皮细胞和导管周围炎性细胞中检测到VEGF-C的强表达。pSS MSG中只观察到大量VEGFR-3（+）浸润的单核细胞。在pSS味精的毛细淋巴管中，VEGFR-3的表达强烈增加。在pSS MSG中，在淋巴管周围优先观察到IL-17（+）炎症细胞。这项研究支持这样的观点，即淋巴管生成和淋巴管生成在pSS中是活跃的，从而揭示了疾病发病机制的一个新方面。此外，我们的结果表明IL-17在pSS中的另一种可能致病作用，进一步支持其在该疾病中的治疗靶向性。

关键词：IL-17；Th17细胞；淋巴管生成；淋巴管内皮前体细胞；淋巴管生成；小涎腺；原发性舍格伦综合征。

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数字

图1
淋巴管内皮前体细胞的评价(LEPC公司s）原发性舍格伦综合征患者外周血中(预测支持系统)和健康的捐赠者(高清).光盘34⁺ 光盘133⁺ 血管内皮生长因子受体‐3⁺ LEPC公司通过流式细胞术在淋巴细胞门内鉴定s（A）.（B）代表性流式细胞仪点图，显示选择总数所绘制的门光盘34⁺其中的单元格光盘133⁺ 血管内皮生长因子受体‐3⁺单元格(LEPC公司s）已确定。**（C）**同位素控制。**（D）**和E）一种典型的流式细胞仪点图高清 **（D）**和一名患者预测支持系统 **（E）**.（F）光盘34⁺ 光盘133⁺ 血管内皮生长因子受体‐3⁺ LEPC公司s（表示为总数的%光盘34⁺细胞）在患者外周血中显著增加预测支持系统与…相比高清数据以点图形式显示，平均值±标准误差。每个点代表一名参与者。曼·惠特尼U型试验用于统计分析。

图2
原发性舍格伦综合征患者的外周血(预测支持系统)，百分比光盘34⁺ 光盘133⁺ 血管内皮生长因子受体‐3⁺淋巴管内皮前体细胞(LEPC公司s）与光盘4⁺ 伊尔‐17⁺（Th17）细胞由Spearman的rho相关系数确定。数据显示为散点图，每个点代表一名患者。

图3
(A类)血清水平血管内皮生长因子‐C由确定酶联免疫吸附试验.血清血管内皮生长因子原发性舍格伦综合征患者的‐C水平具有可比性(预测支持系统)和健康的捐赠者(高清). 数据显示为带有平均值±S.E.M.的点图。每个点代表一名参与者。曼·惠特尼U型试验用于统计分析。(B类)在预测支持系统，血清血管内皮生长因子‐C浓度与循环百分比直接相关光盘34⁺ 光盘133⁺ 血管内皮生长因子受体‐3⁺淋巴管内皮前体细胞(LEPC公司s）由Spearman的rho相关系数确定。数据显示为散点图，每个点代表一名患者。

图4
小涎腺淋巴血管化的组织病理学和特征(味精s） ●●●●。(A类,D类,E类和F类)正常味精第条(B类,**G公司**,**H（H）**和我)味精非特异性慢性涎腺炎(国家安全标准). (C类,J型,**K（K）**和我)味精来自原发性舍格伦综合征(预测支持系统). (A类——C类)苏木精和伊红染色。pSS味精s显示导管周围炎性聚集物（foci）取代分泌单位。(D类——我)淋巴管标记物足蛋白（D2‐40；棕红色）的免疫过氧化物酶染色和苏木精复染。在正常和NSCS消息s、腺泡区没有淋巴管(D类,E类,**G公司**和**H（H）**)而少数淋巴管(箭头)存在于小叶间结缔组织，尤其是排泄管周围(F类和我). 这个插入从相应的面板显示淋巴管的高倍视图。在pSS味精s、新形成的淋巴毛细血管网(箭头)存在于导管周炎症浸润内(J型和**K（K）**). 相应面板中的一条淋巴管在插入; 注意管腔内有一些淋巴细胞。大量淋巴管(箭头)在小叶间结缔组织中观察到pSS味精秒(我). 这个插入显示了相应面板中导管周淋巴管的高倍放大视图。(**M（M）**——**O（运行）**)D2‐40（绿色）和光盘31（红色），含4′，6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI公司，蓝色）对细胞核进行反染色。味精D2‐40对淋巴管进行了强烈的免疫染色(箭头)，同时光盘31⁺D2-40的血管为阴性。原始放大倍数：×5(A类——C类), ×20 (D类,F类,**G公司**,我,J型和我), ×40 (E类,**H（H）**,**K（K）**和**M（M）**——**O（运行）**), ×63 (F类,我,**K（K）**和我镶嵌）。比例尺：400μm(A类——C类)，100微米(D类,F类,**G公司**,我,J型和我)，50微米(E类,**H（H）**,**K（K）**和**M（M）**——**O（运行）**). (**P（P）**)正常人小叶间淋巴管的定量(n个= 8),国家安全标准(n个=8）和预测支持系统(n个= 12)味精s.数据为每个高倍视野（hpf）D2‐40阳性淋巴管计数的平均值±s.E.M**P（P）*< 0.01与正常和NSCS消息s（曼·惠特尼U型‐测试）。

图5
小涎腺淋巴管生成介质表达增加(味精s）来自原发性舍格伦综合征患者(预测支持系统). (**A、 D、G、J**和**M（M）**)正常味精第条(**B、 E、H、K**和N个)味精非特异性慢性涎腺炎(国家安全标准). (**C、 F、I、L**和**O（运行）**)味精s来自预测支持系统. (**A–C**)苏木精和伊红染色。pSS味精s显示导管周围炎性聚集物（foci）取代分泌单位。(**D–F型**)免疫荧光染色血管内皮生长因子‐C（红色）与4′，6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI公司，蓝色）对细胞核进行反染色。的微弱表达血管内皮生长因子‐C在正常和NSCS消息秒(D类和E类). 在pSS味精第页，血管内皮生长因子‐C在导管上皮细胞、微血管和导管周围炎性细胞中强烈表达(F类). (**G–L**)免疫荧光染色血管内皮生长因子受体(血管内皮生长因子受体)‐3（红色）DAPI公司（蓝色）复染。数量众多血管内皮生长因子受体‐3⁺浸润性单核细胞存在于pSS味精秒(我). 正常和NSCS消息s、毛细淋巴管(箭头)显示虚弱血管内皮生长因子受体‐3积极(J型和**K（K）**).血管内皮生长因子受体‐3在毛细淋巴管中的表达强烈增加(箭头)第页，共页pSS味精秒(我). (**M–O型**)白细胞介素的双重免疫荧光染色(伊尔)‐17（红色）和淋巴管标记物足蛋白（D2‐40，绿色）DAPI公司（蓝色）复染。不伊尔‐17表达可在正常或NSCS消息秒(**M（M）**和N个). 数量众多伊尔‐17⁺炎症细胞存在于淋巴管周围pSS味精秒(**O（运行）**). 原始放大倍数：×5(**A–C**), ×40 (**D–O型**). 比例尺：400μm(**A–C**)，50微米(**D–O型**).

图6
(A类)密度分析血管内皮生长因子原发性干燥综合征导管上皮细胞的免疫荧光染色(预测支持系统)正常和非特异性慢性涎腺炎(国家安全标准)小唾液腺(味精s） ●●●●。(B类)密度分析血管内皮生长因子受体(血管内皮生长因子受体)‐3初级淋巴管的免疫荧光染色预测支持系统、正常和NSCS消息s.数据是光密度的平均值±s.E.M(外径)以任意单位表示，从8个正常值、8个国家安全标准和12pSS味精试样**P（P）*< 0.01与正常和NSCS消息s（曼·惠特尼U型‐测试）。

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