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.2016年1月27日：6:19869。
doi:10.1038/srep19869。

神经源性FGF10通过抑制NF-κB依赖性神经炎症和激活PI3K/Akt生存信号通路改善小鼠脑缺血损伤

李永华 1, 海龙福 1, 牟丽田 1, 王永强 2, 魏晨 1, 林林才 1, 徐汇周 三, 宏斌元 1
附属公司

神经源性FGF10通过抑制NF-κB依赖性神经炎症和激活PI3K/Akt生存信号通路改善小鼠脑缺血损伤

李永华等。 科学代表. .

摘要

FGF10是成纤维细胞生长因子（FGFs）的成员。我们之前的研究表明，FGF10在体外保护神经元免受氧-葡萄糖剥夺损伤；然而，FGF10在体内对缺血性中风的影响尚不清楚。在本研究中，我们发现FGF10主要表达于神经元而非星形胶质细胞，并在小鼠脑脊液中检测到FGF10。神经元培养液和细胞裂解液中的FGF10水平远高于星形胶质细胞。在小鼠大脑中动脉闭塞（MCAO）模型中，脑组织中FGF10的表达和脑脊液中的FGF10水平升高。侧脑室注射FGF10不仅可以减少MCAO诱导的脑梗死体积和神经功能缺损，还可以减少TUNEL阳性细胞的数量和Caspases的活性。此外，FGF10治疗可抑制触发的炎症因子（TNF-α和IL-6）和NF-κB信号通路，并增加PI3K/Akt信号通路的磷酸化。沃特曼和Akt1/2激酶抑制剂阻断PI3K/Akt信号通路，部分损害了FGF10的神经保护作用。然而，阻断PI3K/Akt信号通路并不影响FGF10的抗炎作用。总之，我们的结果表明，神经源性FGF10通过抑制NF-κB依赖性神经炎症和激活小鼠PI3K/Akt生存信号通路来改善脑缺血损伤。

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数字

图1
图1。神经元是大脑FGF10的主要来源。
(A类)用免疫印迹法测定小鼠脑组织（2区）和脑脊液（CSF，3区）中FGF的水平。重组FGF10（1巷）用作阳性对照。(B类)采用双重免疫组织化学染色法检测大脑皮层（额叶）神经元（NeuN染色）中FGF10的表达模式。进一步放大白盒中的图像，以显示FGF10的细胞内分布。比例尺，50 微米。(C类)采用免疫组织化学双重染色法检测大脑皮层（额叶）星形胶质细胞（GFAP染色）中FGF10的表达模式。比例尺，50 微米。(D类)免疫组化双重染色显示原代培养的神经元和星形胶质细胞。DAPI染色细胞核。比例尺，100 微米。(E类)MAP-2和FGF10双重染色显示FGF10的细胞内分布。(F、 G公司)条件培养基中FGF水平的比较(F类)或细胞裂解物(G公司)初级皮质神经元和星形胶质细胞。
图2
图2。实验性脑缺血增加了大脑FGF10的表达和释放。
(A、 B类)FGF10 mRNA(A类)和蛋白质(B类)分别通过实时PCR分析和免疫印迹法测定脑半影区的水平*P（P） < 0.05 vs非缺血性，n = 每组6个。(C类)用免疫印迹法测定MCAO小鼠和对照小鼠脑脊液（CSF）中FGF10的水平*P（P） < 0.05与对照组，n = 每组3个。
图3
图3。FGF10治疗可减少MCAO模型的缺血性梗死体积、神经功能缺损和神经元凋亡。
(A类)MCAO后24小时用TTC染色测定脑梗死体积。绿色虚线包围的白色区域被认为是梗死脑组织*P（P） < 0.05与对照组，n = 每组8个。(B类)在MCAO后24小时评估神经功能缺损评分*P（P） < 0.05与对照组，n = 每组8个。(C类)使用荧光TUNEL分析对凋亡进行代表性图像和定量分析。TUNEL阳性细胞（绿色）被认为是凋亡细胞*P（P） < 0.05与车辆，n = 每组6个。(D类)测定MCAO小鼠非缺血和梗死脑组织中Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9的活性*P（P） < 0.05与车辆，n = 每组6个。
图4
图4。FGF10治疗可降低MCAO后24小时的缺血后神经炎症。
(A、 B类)TNF-αmRNA(A）和蛋白质(B）用实时荧光定量PCR和免疫印迹法分别检测MCAO小鼠非缺血和梗死脑组织中的表达*P（P） < 0.05与车辆，n = 每组4个。(C、 D类)IL-6 mRNA(C）和蛋白质(D）用实时荧光定量PCR和免疫印迹法分别检测MCAO小鼠非缺血和梗死脑组织中的表达*P（P） < 0.05与车辆，n = 每组4个。
图5
图5。FGF10治疗抑制NF-κB信号通路并激活24小时PI3K/Akt生存信号 MCAO后小时。
(A类)通过免疫印迹法测定p65 NF-κB在MCAO小鼠非缺血和梗死脑组织核组分中的表达*P（P） < 0.05 vs车辆，n = 每组4个。(B类)免疫印迹法检测MCAO小鼠非缺血和梗死脑组织胞浆组分中IκB的表达*P（P） < 0.05与车辆，n = 每组4个。(C类)通过免疫印迹法测定非缺血和梗死脑组织中Tyr458位点PI3K的磷酸化*P（P） < 0.05与车辆，n = 每组4个。(D类)通过免疫印迹法测定非缺血和梗死脑组织中Thr308位点Akt的磷酸化*P（P） < 0.05与车辆，n = 每组4个。
图6
图6。沃特曼素阻断PI3K/Akt信号通路损害24小时FGF10的神经保护作用 MCAO后小时。
(A类)24小时TTC染色检测沃特曼注射液对脑梗死体积的影响 MCAO后小时。周围的白色区域被认为是梗死的脑组织*P（P） < 0.05与对照组，#P（P） < 0.05 vs FGF10，n = 每组8个。（B）24小时TTC染色检测Akt1/2-KI注射液对脑梗死体积的影响 MCAO后小时。周围的白色区域被认为是梗死的脑组织*P（P） < 0.05与对照组，#P（P） < 0.05 vs FGF10，n = 每组8个。
图7
图7。沃特曼宁阻断PI3K/Akt信号通路并不影响24小时FGF10的抗炎作用 MCAO后小时。
(A类)沃特曼注射液对细胞凋亡的影响（TUNEL染色.*P < 0.05与对照组，#P（P） < 0.05 vs FGF10，n = 每组8个。(B类)沃特曼注射液对脑组织Caspase-3活性的影响*P（P） < 0.05与对照组，#P（P） < 0.05 vs FGF10，n = 每组8个。(C、 D类)沃特曼宁注射液对肿瘤坏死因子-αmRNA水平的影响(C类)和IL-6(D类)在梗塞的脑组织中*P（P） < 0.05与对照组，n = 每组8个。NS，无显著性。(E类)沃特曼注射液对梗死脑组织核p65 NF-κB表达的影响*P（P） < 0.05与对照组，n = 每组8个。NS，无显著性。
图8
图8。神经源性FGF10通过抑制NF-κB依赖性神经炎症和激活PI3K/Akt生存信号通路对脑缺血损伤的神经保护作用的拟议框架。
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