A Murine Model of Candida glabrata Vaginitis Shows No Evidence of an Inflammatory Immunopathogenic Response

doi:10.1371/journal.pone.0147969

.2016年1月25日；11（1）：e0147969。

doi:10.1371/journal.pone.0147969。 2016年eCollection。

光滑念珠菌阴道炎小鼠模型无炎症免疫反应证据

伊芙琳·纳什¹, 布莱恩·彼得斯², 伊丽莎白·A·莉莉², Mairi C Noverr公司^1 2 三, 保罗·菲德尔^1 2

附属公司

¹美国路易斯安那州新奥尔良市路易斯安那州立大学健康科学中心医学院微生物、免疫学和寄生虫学系。
²美国路易斯安那州新奥尔良市路易斯安那州立大学健康科学中心牙科学院口腔和颅面生物学系。
^三美国路易斯安那州新奥尔良市路易斯安那州立大学健康科学中心牙科修复学院。

PMID： 26807975
预防性维修识别码：项目经理4726552
内政部： 10.1371/新闻稿.0147969

光滑念珠菌阴道炎小鼠模型无炎症免疫反应证据

伊芙琳·纳什等。公共科学图书馆一号. 2016.

.2016年1月25日；11（1）：e0147969。

doi:10.1371/journal.pone.0147969。 2016年eCollection。

作者

伊芙琳·纳什¹, 布莱恩·彼得斯², 伊丽莎白·A·莉莉², Mairi C Noverr公司^1 2 三, 保罗·菲德尔^1 2

附属公司

¹美国路易斯安那州新奥尔良市路易斯安那州立大学健康科学中心医学院微生物、免疫学和寄生虫学系。
²美国路易斯安那州新奥尔良市路易斯安那州立大学健康科学中心牙科学院口腔和颅面生物学系。
^三美国路易斯安那州新奥尔良市路易斯安那州立大学健康科学中心牙科修复学院。

PMID： 26807975
预防性维修识别码：项目经理4726552
内政部： 10.1371/新闻稿.0147969

摘要

光滑念珠菌是从患有外阴阴道念珠菌病（VVC）的女性中分离出来的第二常见的生物体，尤其是在患有未控制的糖尿病的女性中。然而，光滑念珠菌相关VVC发病机制尚不清楚，在动物模型中尚未进行深入研究。本研究的目的是评估宿主在优化光滑念珠菌VVC小鼠模型后对感染的反应。为此，评估了各种设计的一致性实验性阴道定植（即1型和2型糖尿病小鼠、外源性雌激素、不同的接种物和白色念珠菌的共同感染）。在模型优化后，在接种后21天内纵向评估阴道真菌负荷和多形核中性粒细胞（PMN）募集情况，以及IL-1β、S100A8报警素、乳酸脱氢酶（LDH）和体内生物膜形成的阴道浓度。在雌激素化链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠中，光滑念珠菌在阴道持续定居。阴道PMN浸润始终较低，IL-1β、S100A8和LDH浓度与未接种小鼠相似。体内未检测到生物膜形成，与白色念珠菌共同感染不会产生协同免疫致病作用。这一数据表明，光滑梭菌的实验性阴道定植与炎症免疫致病反应或生物膜形成无关。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。接种量对1型糖尿病雌激素小鼠阴道真菌负荷的影响。**
通过两次腹腔注射STZ（150 mg/kg）在小鼠（n=10/组）中诱导糖尿病。对糖尿病小鼠（n=8/组）进行雌激素治疗（接种前72小时皮下注射0.1 mg芝麻油）并接种2x10⁶（闭合圆）或1x10⁷（开环）CFUC类.光滑的并连续随访21天，以评估阴道灌洗液中的真菌负荷。糖尿病小鼠通常会死于不受控制的糖尿病，这会导致后期各组小鼠数量的减少。结果表示为中值CFU，代表不少于3个实验。数据采用Mann-Whitney U检验进行分析。缩写：STZ，链脲佐菌素；CFU，菌落形成单位。

**图2。糖尿病状况和雌激素治疗对真菌负荷的影响。**
为了诱导糖尿病，向小鼠注射STZ，如图1所示。STZ处理的糖尿病（封闭圈）（n=7或8）或非糖尿病（开放圈）（n=2或3）小鼠进行雌激素（接种前72小时皮下注射0.1mg芝麻油），并接种1x10⁷的CFUC类.光滑的 **（A）**STZ治疗的糖尿病小鼠（n=4/组）在接种1x10之前72 h皮下注射0.1mg的麻油（封闭圈）或单独麻油（开放圈）中的雌激素⁷ C类.光滑的 **（B）**在第1、3、7、14和21天对阴道灌洗液中的真菌负荷进行纵向评估。糖尿病小鼠通常会死于不受控制的糖尿病，这会导致后期各组小鼠数量的减少。结果以CFU中位数表示，并且是两次重复实验的累积结果。数据采用Mann-Whitney U检验进行分析。显著性表示为*，*P（P）*<0.05；**，*P（P）*>0.01. 缩写：STZ，链脲佐菌素；菌落形成单位。

**图3。小鼠菌株对糖尿病雌激素小鼠真菌负荷的影响。**
C57BL/6（H-2）诱导糖尿病^b条)和C3H/HeN（H-2^k个)如图1所示的小鼠。STZ处理的糖尿病小鼠（n=8/组）接受雌激素处理，并接种C类.光滑的.C类.光滑的从接种后第1天、第3天、第7天、第14天和第21天收集的阴道灌洗液中，对C57BL/6（封闭圈）和C3H/HeN（开放圈）小鼠的CFU进行纵向定量。糖尿病小鼠通常会因未控制的糖尿病而死亡，导致后期小鼠/组数量减少。结果以CFU中值表示，只进行了一次实验。数据采用Mann-Whitney U检验进行分析。显著性表示为*，*P（P）*<0.05。缩写：STZ，链脲佐菌素；CFU，菌落形成单位。

**图4。期间缺乏免疫病理学C类.光滑的阴道炎。**
如图1所示，在小鼠中诱导糖尿病。对STZ治疗的糖尿病小鼠（n=8）进行雌激素处理，接种C类.光滑的，并在第1天、第3天、第7天、第14天和第21天进行阴道灌洗，以评估PMN对阴道腔的浸润情况（虚线表示高反应截止，如[5]所述，灰色方框代表75%的患者观察到的典型PMN迁移C类.白色念珠菌阴道感染）**（A）**.接种后第7天的洗液收集自C类.光滑的-感染小鼠（糖尿病、雌激素、1x10⁷CFU）和未接种的小鼠（糖尿病、雌激素），并分析IL-1β**（B）**和S100A8（C）通过ELISA测定蛋白质水平。IL-1β和S100A8也在来自C类.白色念珠菌接种（5x10⁶CFU）在接种后第7天对非糖尿病小鼠进行雌激素化。结果表示为PMN计数中值、平均蛋白质浓度±SEM和两次重复实验的累积值。对于IL-1β定量，来自C类.光滑的-接种小鼠（n=15），C类.白色念珠菌-对接种小鼠（n=8）和未接种糖尿病小鼠（n=4）进行分析。对于S100A8量化，单个冲洗液来自C类.光滑的-接种小鼠（n=10），C类.白色念珠菌-对接种小鼠（n=10）和未接种糖尿病小鼠（n=4）进行分析。使用未配对学生的t吨测试。显著性表示为*，*P（P）<*0.05; 不另作说明，不重要。缩写：STZ，链脲佐菌素；中性粒细胞、多形核白细胞；CFU，菌落形成单位；酶联免疫吸附试验；SEM，平均值标准误差；IL-1β、IL-1β。

**图5。期间缺乏生物膜形成C类.光滑的阴道炎。**
阴道组织来自C类.光滑的-接种小鼠（糖尿病、雌激素、1x10⁷CFU）和C类.白色念珠菌-接种小鼠（非糖尿病、雌激素化、5x10⁶)接种后7天进行切除以评估体内生物膜形成。阴道用钙氟白色（蓝色）染色以可视化C类.白色念珠菌酵母和菌丝**（A）**，Con A-R进行可视化C类.光滑的酵母和ECM（C）和To-Pro-3碘化物（白色），以使上皮细胞核可视化。旋转Z堆叠图像以可视化C类.白色念珠菌 **（B）**和C类.光滑的 **（D）**生物膜。共焦图像是使用60倍油镜拍摄的。图中显示了两组重复实验中生物膜生长区域的代表性图像，每组3只小鼠。缩写：CFU，菌落形成单位；ConA-R，Concavalin A-罗丹明偶联物；ECM，细胞外基质。

**图6。期间缺乏对毒力的协同作用C类.光滑的和C类.白色念珠菌共同感染。**
如图1所示，在C57BL/6小鼠（n=20）中诱导糖尿病。STZ处理的糖尿病小鼠经雌激素处理并接种1x10⁷ C类.光滑的（n=5），5x10⁴ C类.白色念珠菌（n=6）或两者（n=5）。接种后第1天、第3天和第7天对小鼠进行灌洗，以测量真菌负荷(C类.光滑的，开环；C类.白色念珠菌，闭合圆）**（A）**和PMN渗透（虚线表示高响应切断，详见[5]）**（B）**.从接种后第7天开始，在灌洗液中定量LDH（C）.在第10天从联合接种的小鼠中切除阴道组织，并且C类.光滑的-特定（红色）和C类.白色念珠菌-使用特定（绿色）PNA-FISH探针对真菌细胞进行染色**（D）**使用20倍物镜（插入）和4倍数码变焦（扩展插入80倍）拍摄阴道上皮（E）和管腔（L）的荧光图像。结果表示为CFU和PMN计数的中位数和LDH±SEM的平均值。显示的是来自两个实验的代表性数据。使用Mann-Whitney U检验分析真菌负荷和PMN数据，并使用未配对学生的t吨测试。重要性表示如下，*，*P（P）*<0.05；**，*P（P）*<0.01; 不另作说明，不重要。缩写：STZ，链脲佐菌素；乳酸脱氢酶；PNA-FISH，蛋白质-核酸荧光原位杂交；E、上皮；五十、流明；SEM，平均值标准误差。

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1. 索贝尔JD。阴道炎。《新英格兰医学杂志》1997；337(26):1896–903.-公共医学
1. 索贝尔JD。复发性外阴阴道念珠菌病的发病机制和治疗。临床传染病。1992;14补充1:S148–53。-公共医学
1. Fidel PL Jr.、Barousse M、Espinosa T、Ficarra M、Sturtevant J、Martin DH等。人类阴道内活念珠菌挑战导致了外阴阴道念珠菌病免疫发病机制的新假设。感染免疫。2004;72(5):2939–46.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Yano J、Noverr MC、Fidel PL Jr.《细胞因子在宿主对念珠菌阴道炎反应中的作用：确定非经典免疫介质S100警报蛋白的作用》。细胞因子。2012;58(1):118–28. 2016年10月10日/j.cyto.2011.11.021-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Yano J、Lilly E、Barousse M、Fidel PL Jr.上皮细胞衍生S100钙结合蛋白是念珠菌阴道炎期间标志性急性中性粒细胞反应的关键介质。感染免疫。2010;78(12):5126–37. 10.1128/IAI.00388-10-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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这项工作得到了路易斯安那州立大学健康科学中心（LSUHSC）基金会的支持(www.lsuhealthfoundation.org)（P.L.F.）。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。

[1] 索贝尔JD。阴道炎。《新英格兰医学杂志》1997；337(26):1896–903.-公共医学

[2] 索贝尔JD。阴道炎。《新英格兰医学杂志》1997；337(26):1896–903.-公共医学

[3] 索贝尔JD。复发性外阴阴道念珠菌病的发病机制和治疗。临床传染病。1992;14补充1:S148–53。-公共医学

[4] 索贝尔JD。复发性外阴阴道念珠菌病的发病机制和治疗。临床传染病。1992;14补充1:S148–53。-公共医学

[5] Fidel PL Jr.、Barousse M、Espinosa T、Ficarra M、Sturtevant J、Martin DH等。人类阴道内活念珠菌挑战导致了外阴阴道念珠菌病免疫发病机制的新假设。感染免疫。2004;72(5):2939–46.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Fidel PL Jr.、Barousse M、Espinosa T、Ficarra M、Sturtevant J、Martin DH等。人类阴道内活念珠菌挑战导致了外阴阴道念珠菌病免疫发病机制的新假设。感染免疫。2004;72(5):2939–46.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Yano J、Noverr MC、Fidel PL Jr.《细胞因子在宿主对念珠菌阴道炎反应中的作用：确定非经典免疫介质S100警报蛋白的作用》。细胞因子。2012;58(1):118–28. 2016年10月10日/j.cyto.2011.11.021-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Yano J、Noverr MC、Fidel PL Jr.《细胞因子在宿主对念珠菌阴道炎反应中的作用：确定非经典免疫介质S100警报蛋白的作用》。细胞因子。2012;58(1):118–28. 2016年10月10日/j.cyto.2011.11.021-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Yano J、Lilly E、Barousse M、Fidel PL Jr.上皮细胞衍生S100钙结合蛋白是念珠菌阴道炎期间标志性急性中性粒细胞反应的关键介质。感染免疫。2010;78(12):5126–37. 10.1128/IAI.00388-10-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Yano J、Lilly E、Barousse M、Fidel PL Jr.上皮细胞衍生S100钙结合蛋白是念珠菌阴道炎期间标志性急性中性粒细胞反应的关键介质。感染免疫。2010;78(12):5126–37. 10.1128/IAI.00388-10-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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