MicroRNA 211 Functions as a Metabolic Switch in Human Melanoma Cells

doi:10.1128/MCB.00762-15

.2016年1月19日；36(7):1090-108.

doi:10.1128/MCB.00762-15。

MicroRNA 211在人黑色素瘤细胞中作为代谢开关的作用

约瑟夫·马扎尔¹, 冯琦¹, 李邦勇¹, 约翰·马奇卡¹, Subramaniam戈文达拉扬¹, 约翰·雪莱¹, 李建良¹, 动画光线², 兰詹·佩雷拉^三

附属公司

¹美国佛罗里达州奥兰多市桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）。
²美国加利福尼亚州克莱蒙特凯克研究生院。
^三Sanford Burnham Prebys医学发现研究所，美国佛罗里达州奥兰多rperera@sanfordburnham.org。

PMID： 26787841
预防性维修识别码：项目经理4800793
内政部： 10.1128/MCB.00762-15号

MicroRNA 211在人黑色素瘤细胞中作为代谢开关的作用

约瑟夫·马扎尔等。分子细胞生物学. 2016.

.2016年1月19日；36(7):1090-108.

doi:10.1128/MCB.00762-15。

作者

约瑟夫·马扎尔¹, 冯琦¹, 李凤英（Bongyong Lee）¹, 约翰·马奇卡¹, Subramaniam戈文达拉扬¹, 约翰·雪莱¹, 李建良¹, 动画光线², 兰詹·佩雷拉^三

附属公司

¹美国佛罗里达州奥兰多市桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）。
²美国加利福尼亚州克莱蒙特凯克研究生院。
^三Sanford Burnham Prebys医学发现研究所，美国佛罗里达州奥兰多rperera@sanfordburnham.org。

PMID： 26787841
预防性维修识别码：项目经理4800793
内政部： 10.1128/MCB.00762-15号

摘要

MicroRNA 211（miR-211）负调控驱动转移性黑色素瘤侵袭的基因。与正常人黑素细胞相比，miR-211的表达在非色素性黑色素瘤细胞中显著减少或缺失，并在人类黑色素瘤进展过程中丢失。为了研究其抑癌作用的分子机制，在非色素性黑色素瘤细胞中体外表达miR-211。miR-211的异位表达降低了缺氧诱导因子1α（HIF-1α）蛋白水平，并降低了缺氧期间的细胞生长。HIF-1α蛋白丢失与miR-211靶基因丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）的下调相关。我们提供证据表明，恢复miR-211介导的黑色素瘤细胞PDK4下调，可通过HIF-1α蛋白失稳抑制非色素性黑色素瘤的侵袭。因此，肿瘤抑制因子miR-211起着代谢开关的作用，其缺失有望促进人类黑色素瘤的癌症特征。黑色素瘤是最致命的皮肤癌之一，每年在美国造成近10000人死亡。我们之前已经证明，一种称为miR-211的小的非编码RNA可以抑制侵袭性黑色素瘤细胞的侵袭和生长。这里的研究结果支持了这样一种假设，即黑色素瘤细胞中miR-211的缺失会导致能量代谢的异常调节，从而使癌细胞能够在低氧浓度下存活，而低氧浓度通常会杀死正常细胞。这些发现突显了黑色素瘤形成的一种新机制：miR-211是黑色素瘤细胞中被关闭的分子开关，增加了我们未来可能重新打开开关的希望，从而为黑色素瘤提供了更好的治疗选择。

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数字

图1
（A）与A375黑色素瘤细胞和表达miR-211的A375细胞相比，人表皮黑色素细胞中miR-211-5p的表达。用qRT-PCR检测miR-211的表达。使用A375单元格表达式将值规范化为1。实验一式三份。（B、C和D）正常氧和缺氧（2%O）条件下A375（B）、WM1552C（C）和HEM-1（D）细胞中miR-211表达水平的比较₂)48小时后的条件。结果是三次试验的平均值。（E和F）分别如图2C和D所示的蛋白质印迹密度测定法。使用NIS-Elements AR Analysis 4.2软件对波段的平均强度进行扫描和量化。将数据归一化为适当负荷控制（肌动蛋白或GAPDH）的平均强度。**，*P（P）*<0.05，学生的t吨测试。

图2
缺氧和HIF-1α对有和无miR-211表达的黑色素瘤细胞的影响。（A和B）miR-211对缺氧和常压条件下生长的A375黑色素瘤细胞存活的影响。A375/VO与A375/211细胞在常氧和低氧（2%O）条件下生长的细胞存活率的定量比较₂)该图显示了在常压箱中A375/VO细胞的标准化存活率。（C） HIF-1α蛋白在A375/211和A375/VO细胞中的表达。（D） Western blot分析HIF-1α在A375/VO、A375/VO转染细胞中的表达*高强度F1*αsiRNA、A375/211和A375/221转染*高强度F1*α表达质粒。GAPDH被用作负荷控制。（E和F）侵入试验（样本来自面板D）。面板E中的结果被归一化为A375/VO控制。紫水晶色幻灯片突出了不同程度的入侵。试验一式三份。

图3
（A和B）miR-211-5p对DFO处理的A375黑色素瘤细胞存活的影响。定量分析A375/VO细胞与用0、250和400 nM浓度DFO处理的A375/211细胞在48小时后的存活率。该图显示了在0 nM DFO（未处理）条件下标准化为A375/VO细胞的存活率百分比。（C和D）miR-211-5p对低氧和常氧条件下生长的WM1552C黑色素瘤细胞存活的影响。定量测量WM1552C/VO与WM1552C/211细胞在常氧和缺氧（2%O）条件下的存活率₂)该图显示了在常压箱中WM1552C/VO细胞的标准化存活率。（E和F）miR-211-5p对DFO治疗的WM1552C黑色素瘤细胞存活的影响。定量分析48小时后WM1552C/VO与用浓度为0、250和400 nM的DFO处理的WM1552C/211细胞的细胞存活率。该图显示了在0 nM DFO（未处理）下归一化为WM1552C/VO细胞的存活率百分比。数据一式三份。使用放大倍率为×20.**的亮场显微镜采集图像，*P（P）*<0.05，学生的t吨测试。

图4
（A）用qRT-PCR测定HIF-1αmRNA水平。该试验一式三份，结果取平均值，然后归一化为A375/VO+阴性对照（Neg-Con）抗miR。（B和C）用环己酰亚胺处理A375/VO和A375/211细胞，并在处理90分钟后每30分钟采集一次样品，进行翻译阻断实验。样品通过Western blotting进行检测，并使用Aperio软件定量条带。将值归一化为GAPDH含量，并绘制相对于其各自样品的初始时间点（时间零点）的图表。

图5
有和无miR-211表达的黑色素瘤细胞的耗氧率（OCR）、细胞外酸化率（ECAR）和线粒体含量。（A和B）使用Seahorse XF分析仪分析A375/VO和A375/211细胞。在未经处理的细胞中测量OCR和ECAR，然后用寡霉素治疗和FCCP随访治疗。每次处理在9个井中测量每个样品。试验一式三份。（C和D）有和没有miR-211表达的黑色素瘤细胞中的线粒体含量。A375/VO和A375/211细胞的MitoTracker红染色。使用尼康A1R VAAS共焦显微镜扫描细胞。图像的放大倍数为×60，变焦倍数为4倍（C），未变焦时为×10（D）。红色，MitoTracker红色；绿色，卵磷脂-FITC；蓝色，DAPI。（E和F）通过基因组基因的qPCR比较定量线粒体DNA低密度脂蛋白和线粒体基因*ND1号机组*在A375/VO和A375/211单元中。实验一式三份。

图6
测量具有和不具有miR-211-5p表达的WM1552C黑色素瘤细胞的耗氧率（OCR）（A）和细胞外酸化率（ECAR）（B）。使用Seahorse XF分析仪分析WM1552C/VO和WM1552C/211细胞。在未经处理的细胞中测量OCR和ECAR，然后用寡霉素和FCCP处理。每个样品的数据在每个处理的九口井中测量。试验一式三份。

图7
的表达和细胞表型*客运专线4*在含有或不含有miR-211的人类黑色素瘤细胞中。（A）推测miR-211靶基因。（B） HEM-1原代黑素细胞以及A375/VO和A375/211细胞中PDK4表达的Western blot分析（使用GAPDH作为负荷对照）。（C） qPCR分析*客运专线4*HEM-1原代黑素细胞、A375/VO和A375/211细胞中的表达。所有分析均一式三份。（D和E）miR-211和*客运专线4*细胞侵袭。将面板D中的结果归一化为A375/VO+Scr siRNA。该试验一式三份。（F） miR-211和*客运专线4*对黑色素瘤细胞运动的影响。A375/VO细胞与阴性对照siRNA的伤口愈合试验*客运专线4*带有阴性对照质粒的siRNA和A375/211与*客运专线4*表达质粒。×20放大倍数下的细胞伤口愈合试验的代表性图像覆盖了24小时。试验一式三份。

图8
（A）蛋白质印迹的密度测定如图7B所示。使用NIS-Elements AR Analysis 4.2软件对波段进行扫描和定量，数据标准化为适当GAPDH负荷控制的平均强度。（B和C）Western blot分析PDK4在A375/VO（B）和WM1552C/VO（C）细胞中的表达₂)48小时后的条件作为负荷控制。（D）用Scramble control siRNA和Western blot分析A375/VO细胞PDH和PDH-phosphate的表达*客运专线4*带有“仅载体”（VO）控制质粒的siRNA和A375/211与*客运专线4*表达质粒。GAPDH被用作负载控制。**，*P（P）*<0.05，学生的t吨测试。

图9
TCGA SKCM数据说明*客运专线4*原发性肿瘤中的表达(n个=183）与转移性(n个=369）例患者样本（A）和原发性肿瘤中miR-211-5p的表达(n个=178）与转移性(n个=353）患者样本（B），均以对数计量₂表达式。

**图10**
miR-211-5p与*客运专线4*mRNA通过TargetScan 7.0。预测软件显示了灵长类特有物种的倾向，以及其他各种哺乳动物和无脊椎动物的保护较差。miR-211-5p的假定靶点位于*客运专线4*.

**图11**
miRNA-靶向3′UTR客运专线4miR-211-5p。（A） PDK4 mRNA的3′UTR中miR-211-5p的靶位点示意图。序列比对还说明了构建靶位点突变形式时的位置和特定碱基对变化。（B）通过测量转染阳性对照表达载体（pcDNA6/Luc）的A375/VO细胞的标准化荧光素酶表达进行分析，并将其与转染含有全基因组的载体的A375/WO细胞进行比较*客运专线4*3′UTR（pcDNA6/Luc/PDK4 3′UTR）和一个突变体*客运专线4*3′UTR（pcDNA6/Luc/PDK4 3′UTR/Mut，包含改变的“种子”序列）。在A375/211细胞中进行互补转染。所有转染均一式三份进行，结果用共转染的雷尼拉萤光素酶质粒进行标准化。

**图12**
在表达miR-211-5p的黑色素瘤细胞中测量线粒体含量，包括PDK4表达和不表达。（A和B）在尼康A1R VAAS共焦显微镜上使用MitoTracker Red对A375/VO、A375/211和A375/211/PDK4细胞进行线粒体含量染色。所拍摄的图像放大倍数为10倍，无变焦（a），放大倍数为60倍，有4倍变焦（B）。红色，MitoTracker红色；绿色，卵磷脂-FITC；蓝色，DAPI。（C）使用NIS-Elements AR Analysis 4.2软件对DAPI、FITC（指骨样蛋白）和MitoTracker Red的每个细胞平均强度进行量化，并将结果绘制在面板A中的图像上。

**图13**
（A）表达和不表达PDK4的miR-211黑色素瘤细胞的耗氧率（OCR）、细胞外酸化率（ECAR）和线粒体含量。（A和B）使用Seahorse XF分析仪分析A375/VO、A375/211和A375/211/PDK4细胞。测量OCR和ECAR，然后用寡霉素、FCCP和鱼藤酮/抗霉素A处理。每个处理的样品在六个孔中测量。试验一式三份。（C）线粒体基因qPCR比较定量线粒体DNAND1号机组和基因组基因*低密度脂蛋白*以及A375/VO、A375/211和A375/211/PDK4单元。实验一式三份。

**图14**
miR-211对人类黑色素瘤细胞HIF-1α、PDK4和ERRγ表达的影响。（A） Western blot分析A375/VO、A375/211、A375/2011/PDK4表达细胞系和A375/211/HIF-1α表达细胞系中PDK4、ERRγ、HIF-1β和RUNX2的表达。GAPDH被用作负荷控制。（B）在表达A375/VO、A375/211、A375/2011/PDK4和表达A375/211/HIF-1α的细胞系中对PDK4进行免疫组织化学标记。红色，PDK4；绿色，鬼笔素-FITC；蓝色，DAPI。（C）转录激活的测量错误γ启动子通过外源性表达*高强度F1*α或*客运专线4*. The错误在荧光素酶报告基因上游克隆了含有两个HRE位点（HIF-1α响应元件）的γ启动子。（D） *客运专线4*在荧光素酶报告基因上游克隆了含有一个ERRE（ERRγ响应元件）的启动子。这两种报告构建体均单独转染到A375/211细胞中，或与*高强度F1*α或*客运专线4*表达质粒。将报告构建物转染A375/VO细胞作为对照。每项实验一式三份，并对结果进行平均。

**图15**
（A） Western blot的密度测定如图14A所示。使用NIS-Elements AR Analysis 4.2软件对所有波段进行扫描和定量，数据标准化为适当GAPDH负荷控制的平均强度。（B）通过Hif-1α网络测量A375黑色素瘤细胞中与PDK4相关的假定基因的mRNA表达。能够通过Hif-1α调节PDK4表达的基因的qRT-PCR，包括*C/EBP公司*Δ,错误γ,*GCRβ*,*HNF公司*α,*PPARGC1号机组*（PGC1α），*PPAR（购电协议）*γ,*PROX1（探头1）*,*风险调整比率*α,*RUNX2（运行2）*,*SIRT1公司*,*SP1型*、和推力在A375/VO和A375/211细胞中检测的α。所有实验均一式三份，结果取平均值，然后归一化为A375/VO细胞。**，*P（P）*<0.05，学生的t吨测试。

**图16**
miR-211利用PDK4调节呼吸的作用机制。（A）在黑色素细胞中，miR-211的表达下调*客运专线4*表达，导致PDH活性增加，驱动三羧酸（TCA）循环、氧化磷酸化（橙色圆形框）和ATP生成。这会增加呼吸（O₂消耗）率，导致HIF-1α不稳定和ERRγ转录激活丢失，进而导致减少*客运专线4*转录激活。（B）在黑色素瘤细胞中，miR-211的表达减少会增加*客运专线4*翻译，导致PDH蛋白磷酸化导致PDH活性降低，从而下调TCA循环，线粒体氧化磷酸化。这降低了呼吸速率，从而导致HIF-1α稳定性增加，ERRγ转录激活增加，进而导致*客运专线4*转录激活。

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