Sonic hedgehog delivery from self-assembled nanofiber hydrogels reduces the fibrotic response in models of erectile dysfunction

doi:10.1016/j.actbio.2016.01.014

.2016年3月1日：32:89-99。

doi:10.1016/j.actbio.2016.01.014。 Epub 2016年1月14日。

自组装纳米纤维水凝胶的声波刺猬传递降低勃起功能障碍模型中的纤维化反应

肖恩·崔¹, 多丽娜·维利塞萨¹, 克里斯托弗·邦德², 丹尼尔·哈林顿^三, 塞缪尔·斯塔普⁴, 凯文·麦克瓦里⁵, 卡罗尔·波德拉塞克⁶

附属公司

¹美国伊利诺伊州芝加哥伊利诺伊大学泌尿系，伊利诺伊60612。
²美国伊利诺伊州芝加哥市范伯格医学院西北大学过敏/免疫学系，邮编：60611。
^三美国德克萨斯州休斯顿莱斯大学生物科学系，邮编77005。
⁴美国伊利诺伊州芝加哥西北大学辛普森-奎瑞生物纳米技术研究所，邮编：60611。；美国伊利诺伊州芝加哥市西北大学化学系，邮编：60611；美国伊利诺伊州芝加哥西北大学材料科学与工程系，邮编：60611；美国伊利诺伊州芝加哥西北大学生物医学工程系，邮编60611。
⁵美国伊利诺伊州斯普林菲尔德南伊利诺伊大学医学院泌尿科，邮编62794。
⁶美国伊利诺伊州芝加哥伊利诺伊大学泌尿系，伊利诺伊60612；伊利诺伊大学芝加哥分校生理学和生物工程系，美国伊利诺伊州芝加哥市60612。电子地址：cap325@uic.edu。

PMID： 26776147
预防性维修识别码：项目经理4831732
内政部： 2016年10月10日/j.actbio.2016.01.01.4

自组装纳米纤维水凝胶的声波刺猬传递降低勃起功能障碍模型中的纤维化反应

肖恩·崔等。生物学报. 2016.

.2016年3月1日：32:89-99。

doi:10.1016/j.actbio.2016.01.014。 Epub 2016年1月14日。

作者

肖恩·崔¹, 多丽娜·维利塞萨¹, 克里斯托弗·邦德², 丹尼尔·哈林顿^三, 塞缪尔·斯塔普⁴, 凯文·麦克瓦里⁵, 卡罗尔·波德拉塞克⁶

附属公司

¹美国伊利诺伊州芝加哥伊利诺伊大学泌尿系，伊利诺伊60612。
²美国伊利诺伊州芝加哥市范伯格医学院西北大学过敏/免疫学系，邮编：60611。
^三美国德克萨斯州休斯顿莱斯大学生物科学系，邮编77005。
⁴美国伊利诺伊州芝加哥西北大学辛普森-奎瑞生物纳米技术研究所，邮编：60611。；美国伊利诺伊州芝加哥市西北大学化学系，邮编：60611；美国伊利诺伊州芝加哥西北大学材料科学与工程系，邮编：60611；美国伊利诺伊州芝加哥西北大学生物医学工程系，邮编60611。
⁵美国伊利诺伊州斯普林菲尔德南伊利诺伊大学医学院泌尿科，邮编62794。
⁶美国伊利诺伊州芝加哥伊利诺伊大学泌尿系，伊利诺伊60612；伊利诺伊大学芝加哥分校生理学和生物工程系，美国伊利诺伊州芝加哥市60612。电子地址：cap325@uic.edu。

PMID： 26776147
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内政部： 2016年10月10日/j.actbio.2016.01.01.4

摘要

勃起功能障碍（ED）是一种严重的疾病，目前的治疗方法对前列腺切除术和糖尿病患者无效，因为海绵体神经（CN）受损，导致阴茎不可逆重塑（平滑肌减少，胶原蛋白增加），其机制尚不明确。我们认为声音刺猬（SHH）和神经支配是阴茎中胶原蛋白不可或缺的调节器，SHH蛋白的减少是神经支配丧失的纤维化反应的组成部分。我们检测了对照组（Peyronie’s）、前列腺切除术和糖尿病患者的胶原蛋白丰度和形态，以及在阴茎发育、CN损伤、SHH抑制的大鼠模型和再生条件下，利用自组装肽双亲（PA）纳米纤维水凝胶进行SHH递送。ED患者阴茎胶原蛋白丰度增加。在大鼠中，胶原蛋白随着CN损伤而增加，在一个确定的时间范围内，与损伤严重程度无关。SHH与胶原丰度呈负相关；SHH抑制作用增强，SHH处理降低了阴茎胶原。骨盆神经节（PG）/CN中的SHH信号对维持CN完整性很重要，当受到抑制时，下游胶原诱导发生。胶原蛋白在整个阴茎发育过程中以及随着年龄的增长而增加，这在临床上考虑如何治疗纤维化时非常重要。这些研究表明，SHH-PA治疗可在再生前列腺切除术后条件下减少胶原蛋白，这表明SHH-PA广泛应用于前列腺切除术、糖尿病和老年患者以及其他周围神经损伤的ED预防。PA纳米纤维蛋白载体可广泛用作体内递送工具。

重要性声明：我们使用自组装肽双亲（PA）作为生物递送载体来预防海绵体神经（CN）损伤引起的勃起功能障碍（ED）。这些多功能水凝胶经过分子预先编程，用于声波刺猬（SHH）蛋白质传递，可以从可注射溶液中快速原位组装成软水凝胶，也可以通过高度定向的单畴纳米纤维束进行。我们使用PA检测一种新的神经元成分对胶原的调节以及SHH在CN损伤的纤维化反应中的作用。阴茎或CN中的SHH扰动选择性地影响胶原蛋白，SHH抑制增加，SHH治疗抑制胶原蛋白。这些结果表明，PA治疗SHH具有抑制胶原诱导和重塑的转化潜能，而胶原诱导和重构是ED发展的不可逆成分。

关键词：海绵状神经损伤；胶原蛋白；阴茎；自组装肽两亲性纳米纤维水凝胶；声波刺猬。

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数字

图1
（A）对照患者、前列腺切除术患者和糖尿病患者的海绵体组织三色染色（放大100倍）。（B）利用图像J和背景减影技术对三色染色组织中的胶原蛋白进行定量。糖尿病患者和前列腺切除术患者（18%，p=0.009）的胶原蛋白水平显著高于对照组佩罗尼患者（19%，p=0.015）。

图2
在出生后发育的几个关键时间点（P7–P300）对阴茎组织进行三色染色，以显示胶原蛋白的形态和发育（A，放大50–200倍）。对每个年龄的阴茎海绵体组织中的胶原蛋白进行定量（B）。胶原蛋白含量随着年龄的增长而增加。

图3
（A）通过对接受假手术或CN挤压的大鼠海绵体组织进行羟脯氨酸测定，对胶原蛋白进行量化，结果显示，损伤后7（p=0.038）和14（p=0.010）天，胶原蛋白显著增加。（B）通过对接受假手术、轻度或重度挤压损伤或CN切除的大鼠的海绵体组织进行羟脯氨酸测定，对胶原蛋白进行量化，结果显示损伤后4天胶原蛋白没有变化（p=0.560）。

图4
免疫组织化学分析显示I、II、III和IV型胶原在正常Sprague-Dawley大鼠阴茎的神经束、尿道和海绵体中的定位。（放大100–200倍）。

图5
免疫组织化学分析显示CN挤压四天后大鼠阴茎组织中I–IV型胶原的定位（放大100–200倍）。

图6
（A）阴茎组织的三色染色，用含有5E1 SHH抑制剂或小鼠IgG的Affi-Gel珠在1X PBS中处理2、4和7天（放大400倍）。对照组阴茎中含有丰富的平滑肌和胶原蛋白。随着SHH抑制，平滑肌逐渐丧失，胶原蛋白升高。（B）通过羟脯氨酸测定对胶原蛋白的定量显示，在抑制SHH 1–2天后增加17%（p=0.045），在抑制4天后增加21%（p=0.030）。

图7
接受CN切除和SHH或BSA治疗的大鼠阴茎组织的三色染色，通过肽两亲物递送至阴茎（放大250倍）。（B）通过Image J分析对胶原蛋白进行量化，结果显示在损伤/治疗后2天（减少19%，p=0.002）和4天（减少7%，p=0.039），SHH治疗后CN损伤阴茎中的胶原蛋白减少。到第7天，SHH蛋白已从PA中排出，胶原蛋白丰度无差异（p=0.485）。（C）在存在外源性SHH蛋白的情况下，CN切除术后4天，通过Affi-Gel微珠注射到阴茎的SHH蛋白递送结果与肽双亲递送结果相似，海绵体形态保持不变。

图8
（A）通过对Sprague-Dawley大鼠阴茎组织进行羟脯氨酸测定来定量胶原蛋白，这些大鼠在PG中用5E1抑制剂抑制SHH或在PBS对照中用小鼠IgG抑制SHH。在PG中抑制SHH两天导致阴茎胶原蛋白增加17%（p=0.011）。（B）用SHH蛋白或BSA蛋白（对照）治疗未受损/正常PG 2天（无挤压损伤）的大鼠阴茎组织羟脯氨酸测定法对胶原蛋白进行定量，结果显示胶原蛋白无变化（p=0.131）。在CN挤压和SHH或BSA/MSA处理的大鼠阴茎组织中，通过线性肽双亲处理1-2（C）和4（D）天的胶原蛋白定量显示，1-2天时胶原蛋白没有差异（p=0.240），但在SHH处理4天时，胶原蛋白丰度降低了9%（p=0.025）。

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1. Ferrer JE，Velez JD，Herrera AM。人类海绵体平滑肌和胶原蛋白含量的年龄相关形态学变化。《性医学杂志》，2010年；7:2723–2728.-公共医学

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