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.2016年3月15日；25(6):1074-87.
doi:10.1093/hmg/ddv631。 Epub 2016年1月10日。

alsin功能缺失通过新的疾病机制导致皮质脊髓运动神经元易损性

穆克什·高塔姆 1, 哈维尔·H·哈拉 1, 加布里埃拉·塞克科娃 2, 玛丽娜·V·亚斯沃纳 1, 马可·马蒂娜 2, P·汉德·兹丁勒 三
附属机构

alsin功能缺失通过新的疾病机制导致皮质脊髓运动神经元易损性

穆克什·高塔姆等。 人类分子遗传学. .

摘要

ALS2基因突变可导致早发性肌萎缩侧索硬化症、婴儿型上行遗传性痉挛性截瘫和青少年原发性侧索硬化，提示上运动神经元明显受累。然而，alsin功能对皮质脊髓运动神经元（CSMN）健康和稳定的重要性尚不清楚。迄今为止，已经建立了四个单独的alsin敲除（alsin（KO））小鼠模型，尽管希望模仿人类病理学，但没有一个显示出严重的运动功能缺陷。然而，这并不排除CSMN中存在神经元缺陷的可能性，这种缺陷在这些小鼠中不容易检测到。由于CSMN数量有限，大脑皮层结构复杂多样，因此对其进行详细的细胞分析受到阻碍。为了在体内观察CSMN，并研究在缺乏alsin功能的情况下神经元异常的精确方面，我们通过将alsin（KO）和UCHL1-eGFP小鼠（CSMN报告系）杂交，产生了alsin（KO）-UeGFP小鼠。我们发现CSMN表现为空泡状顶端树突，自噬增加，体细胞缩小，甚至在脑桥区也有轴突病理改变。免疫细胞化学和电子显微镜显示，alsin对维持细胞结构和细胞器完整性也很重要。在没有CSMN的情况下，CSMN在线粒体和高尔基体中都显示出选择性缺陷。UCHL1-eGFP小鼠有助于了解导致CSMN在疾病中脆弱性的潜在细胞因子，我们的研究结果揭示了alsin功能对CSMN健康和稳定的独特重要性。

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数字

图1。
图1。
表达eGFP的神经元阿尔辛重量-UeGFP公司和阿尔辛击倒对手-UeGFP公司小鼠保留CSMN身份。(A类)转基因结构的示意图UCHL1-eGFP和阿尔辛击倒对手用于生成的基因阿尔辛重量-欧洲绿色荧光蛋白和阿尔辛击倒对手-UeGFP公司小鼠。(B类)要生成的繁殖策略阿尔辛重量-UeGFP公司和阿尔辛击倒对手-UeGFP公司小鼠，CSMN在阿尔辛击倒对手背景。(C类)大脑的横截面积。方框区域代表运动皮层的第五层。(D类和E类)电子GFP+神经元位于运动皮层的第五层，显示锥体神经元形态，两层均有突出的顶端树突阿尔辛重量-UeGFP公司（D） 和阿尔辛击倒对手-UeGFP公司（E） ，插图向右放大。（F）–一）电子GFP+神经元表达Ctip2（G），但不表达Satb2（H）。比例尺：500微米（D和E），20微米（插图，F–I）。
图2。
图2。
皮质脊髓束轴突退化阿尔辛击倒对手-UeGFP公司老鼠。(A类)显示CST轴突的矢状截面示意图。Pons（方框区域）用于量化轴突纤维密度和厚度。(B类和C类)eGFP的代表性图片+脑桥CST轴突阿尔辛重量-UeGFP公司（B） 和阿尔辛击倒对手-UeGFP公司（C） 老鼠。(D类)平均纤维密度在阿尔辛击倒对手-UeGFP公司小鼠在P500，但不在P300。(E类)轴突纤维的平均截面积在阿尔辛击倒对手-UeGFP公司P300和P500小鼠。(F类)脑桥腹侧CST轴突的电子显微照片阿尔辛重量-UeGFP公司小鼠显示出健康的轴突纤维束。(G公司)CST内有许多退化的轴突纤维阿尔辛击倒对手-UeGFP公司P500小鼠表现出多种形态缺陷，如：膜碎片、线粒体聚集、突触小泡和膜碎片塌陷、电致密度物质、线粒体皱缩和最终变性阶段（以星星表示）。条形图值为平均值±SEM。学生t吨-测试***P（P）< 0.0001. 比例尺：50µm（B和C）；500纳米（F–G）。
图3。
图3。
体细胞直径减小表明存在潜在的神经元缺陷，但没有主要的细胞丢失。(A类和B类)CSMN在阿尔辛重量-欧洲绿色荧光蛋白和(C类和D类)阿尔辛击倒对手-UeGFP公司P500小鼠。(E类)阿尔辛之间CSMN的平均数量具有可比性重量-UeGFP公司和阿尔辛击倒对手-UeGFP公司老鼠。(F类)CSMN胞体平均直径在阿尔辛击倒对手-UeGFP公司P300和P500的小鼠。条形图值为平均值±SEM。学生t吨-测试**P（P）< 0.003; ***P（P）< 0.0007. 比例尺：20µm（A–D）。
图4。
图4。
CSMN显示在缺乏alsin功能时自噬增加。(A类–F类)CSMN表达LC3B（一种显著的自噬标记）的典型图像阿尔辛重量-UeGFP公司（A） 和阿尔辛击倒对手-UeGFP公司（B–F）小鼠。(G公司和H（H）)在其顶端树突（G）和胞体（H）内具有自噬的CSMN百分比的定量分析。条形图值为平均值±SEM。学生t吨-测试*P（P）< 0.02. 比例尺：20µm（A和B）。
图5。
图5。
p62存在于表达LC3B的CSMN中阿尔辛击倒对手-UeGFP公司老鼠(A类–C类)表达LC3B（B）和p62（C）的CSMN（A）的代表性图像阿尔辛重量-欧洲绿色荧光蛋白老鼠。(D类–F类)表达LC3B（E）和p62（F）的CSMN（D）的代表性图像阿尔辛击倒对手-UeGFP公司老鼠。箭头表示表示LC3B和p62的CSMN。比例尺：10µm。
图6。
图6。
eGFP免疫细胞化学结合EM显示病变CSMN顶端树突内的主要缺陷。(A类)CSMN顶端枝晶阿尔辛重量-UeGFP公司小鼠没有任何空泡，形态健康。(B类–E类)中的CSMN顶端树突阿尔辛击倒对手-UeGFP公司小鼠有不同大小和不同阶段的液泡。(F类)GFP标记的CSMN胞体，近端树突呈空泡状(G公司)仅在病变的CSMN中有多个空泡的远端顶端树突。插图显示了具有代表性的液泡的放大视图，其中含有大量解体的细胞碎片。比例尺：2µm（A–G）；500 nm（插入）。
图7。
图7。
缺乏alsin功能导致CSMN线粒体缺陷。(A类–C类)CSMN中线粒体的代表性图像阿尔辛重量-UeGFP公司小鼠（A）和其他皮层神经元阿尔辛击倒对手-UeGFP公司小鼠（B和C）。(D类–K（K）)CSMN中线粒体的代表性图像阿尔辛击倒对手-UeGFP公司老鼠。它们表现出许多结构缺陷，如内膜（D–G）解体、嵴断裂、与其他线粒体融合、聚集（J）以及这些聚集体与内溶酶体样结构融合（K）。比例尺：200 nm（A–J）；1µm（K）。
图8。
图8。
CSMN中高尔基体的稳定性需要Alsin功能。(A–C)高尔基体的代表性图像出现在阿尔辛重量-UeGFP公司小鼠（A）和其他皮层神经元阿尔辛击倒对手-UeGFP公司小鼠（B和C）。(D类–我)高尔基体的代表性图像出现在阿尔辛击倒对手-UeGFP公司老鼠。它们表现出许多结构缺陷，如液泡化的池（用星号表示）（D和E）、充满深色物质的池（F和G）以及破坏其超微结构的深色小泡和液泡（H和I）。比例尺：500 nm（A–I）。
图9。
图9。
病变CSMN中Rab1A表达降低。(A类和B类)Rab1A在CSMN表达的代表性图像阿尔辛重量-UeGFP公司（A） 和阿尔辛击倒对手-UeGFP公司小鼠（B）。(C类和D类)在P300（C）和P500（D）缺乏alsin功能时，伴有Rab1A的CSMN百分比逐渐降低。条形图值为平均值±SEM。学生t吨-测试*P（P）<0.01**P（P）< 0.001. 比例尺：20µm（A和B）。
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