IL-33 amplifies an innate immune response in the degenerating retina

doi:10.1084/jem.20150894

.2016年2月8日；213（2）：189-207。

doi:10.1084/jem.20150894。 Epub 2016年1月11日。

IL-33增强退化视网膜的先天免疫反应

附属公司

¹加利福尼亚州南旧金山Genentech公司免疫学系，邮编94080。
²病理科，Genentech，Inc.，加利福尼亚州南旧金山，94080。
^三生物信息学和计算生物学系，Genentech，Inc.，南旧金山，CA 94080。
⁴罗氏制药研究与早期开发，药理学，罗氏创新中心巴塞尔，CH-4070巴塞尔，瑞士。
⁵生物医学成像部，Genentech，Inc.，加利福尼亚州南旧金山，94080。
⁶加利福尼亚州南旧金山Genentech公司免疫学系，邮编94080menno@gene.com。

PMID： 26755704
预防性维修识别码： PMC4749925
内政部： 10.1084/jem.20150894

IL-33增强退化视网膜的先天免疫反应

西红康等。实验医学杂志. 2016.

.2016年2月8日；213（2）：189-207。

doi:10.1084/jem.20150894。 Epub 2016年1月11日。

附属公司

¹加利福尼亚州南旧金山Genentech公司免疫学系，邮编94080。
²病理科，Genentech，Inc.，加利福尼亚州南旧金山，94080。
^三生物信息学和计算生物学系，Genentech，Inc.，南旧金山，CA 94080。
⁴罗氏制药研究与早期开发，药理学，罗氏创新中心巴塞尔，CH-4070巴塞尔，瑞士。
⁵生物医学成像部，Genentech，Inc.，加利福尼亚州南旧金山，94080。
⁶加利福尼亚州南旧金山Genentech公司免疫学系，邮编94080menno@gene.com。

PMID： 26755704
预防性维修识别码： PMC4749925
内政部： 10.1084/jem.20150894

摘要

老年性黄斑变性（AMD）是老年人视力损害的主要原因，其特征是视网膜色素上皮（RPE）细胞和感光细胞的不可逆丢失，并可能与脉络膜新生血管形成有关。AMD病变中通常存在单核吞噬细胞，但直接髓细胞募集的过程尚不清楚。在此，我们确定IL-33是视网膜应激或损伤后炎症和感光细胞变性的关键调节因子。与无AMD的年龄匹配对照组相比，晚期AMD患者的IL-33（+）Müller细胞更丰富，IL-33细胞因子升高。在啮齿类动物中，视网膜应激导致生物活性IL-33的释放，进而增加激活的Müller细胞中炎性趋化因子和细胞因子的表达。ST2、IL-33受体α链的缺失或可溶性IL-33诱饵受体的处理显著减少了穆勒细胞炎症介质的释放，抑制了单核吞噬细胞在视网膜外的积聚，并保护了视网膜损伤后的光感受器杆和视锥。本研究证明IL-33在调节单核吞噬细胞向光感受器层的募集中起着核心作用，并将IL-33信号定位为黄斑变性疾病的潜在治疗靶点。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
**人类黄斑Müller细胞中IL-33的表达。**（A）人类视网膜的代表性立体图像，显示为RNA测序而解剖的黄斑区和周边视网膜区域。Bar，1 mm.（B）黄斑区IL-1α、IL-1β、IL-18和IL-33表达的RNA-序列分析，以每千碱基读数/百万总读数（RPKM）表示(n个=14眼）和周边视网膜(n个=22眼）。（C）显示了供眼的代表性横截面以及用于定量分析的中央和外围区域。条形，5 mm。（D）IL-33定量⁺来自7只年龄在67-89岁之间（平均年龄84岁，男性5只，女性2只）的对照供眼中央和周边区域视网膜层的细胞。（E）来自84岁男性供体的对照眼IL-33（绿色）、波形蛋白（红色）和GFAP（黄色）免疫组化三重染色的代表性图像。角括号，IL-33⁺GCL中的星形胶质细胞；箭头，IL-33⁺INL中的细胞；实心箭头，IL-33⁺RPE中的细胞；开放箭头，IL-33⁺脉络膜血管中的细胞。棒材，50µm。（F） IL-33的典型高倍图像⁺对照供体眼中央区域GCL、INL、RPE和脉络膜中的细胞。图示为IL-33⁺星形胶质细胞（GFAP⁺，尖括号）和IL-33⁺米勒细胞（波形蛋白⁺，箭头）。白介素-33⁺IL-33（红色）和PLVAP（绿色）联合染色显示脉络膜血管的内皮细胞（开放箭头）。闭合箭头，IL-33⁺RPE。DAPI（蓝色），核染色。棒材，10µm。GCL，神经节细胞层；INL，内核层；ONL，外核层。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.0001；ns，不显著；未配对双尾学生的t吨测验。

**图2。**
**黄斑变性区域IL-33的表达增加。**（A）对一名无眼部疾病史的84岁男性和一名诊断为AMD的82岁女性捐赠者的对照捐赠者眼球中央视网膜中的IL-33（绿色）、Iba1（红色）和GFAP（黄色）进行免疫组织化学三重染色。IL-33的数量⁺米勒细胞和单核吞噬细胞（Iba1⁺细胞）在视网膜变性区域（AMD：病变）、同一供体无视网膜变性的邻近区域（AMD:无视网膜变性）和对照供体眼的中央视网膜（对照：中央）进行定量。箭头，IL-33⁺INL中的细胞；箭头，Iba1⁺视网膜下间隙的细胞。DAPI（蓝色），核染色。棒材，50µm。（B）代表对照眼的中央视网膜以及AMD眼的病变和非病变区域中IL-33（绿色）、Iba1（红色）和GFAP（黄色）的免疫化学的高倍图像。亮场（BF）图像显示AMD病变部位RPE丢失。棒材，50µm。（C）白介素-33⁺INL、脉络膜和Iba1中的细胞⁺对7名年龄在67–89岁（中位数为84岁）的对照供体的中央视网膜内的～500-µm切片以及7名年龄为82–92岁（中位为86岁）的AMD供体的眼部病变区和非病变区的视网膜细胞进行计数。（D） AMD患者和对照组患者玻璃体中IL-33水平。AMD患者玻璃体样本中IL-33的浓度(n个=6名，男1名，女5名，年龄68-91岁，中位年龄79岁），黄斑皱褶患者为对照组(n个=12，三男九女，年龄56-79岁，中位年龄72岁），黄斑裂孔(n个=21，男性5人，女性16人，年龄46-75岁，中位年龄65岁），P<0.01；***，P<0.001；****，P<0.0001；使用Tukey的后测试进行单因素方差分析。水平条代表平均值。

**图3。**
**光毒性应激后，Müller细胞在体内外释放IL-33 C末端。**（A） BALB/c小鼠和Sprague-Dawley（SD）大鼠视网膜IL-33（棕色）的免疫组织化学染色。大鼠视网膜与波形蛋白（红色）共染色。箭头，IL-33⁺米勒细胞。（插图）IL-33⁺波形蛋白⁺米勒细胞。白介素-33⁺沿～500-µm的切片对INL、RPE、GCL和中央和外周视网膜脉络膜中的细胞进行计数。棒材，10µm。ND，未检测到。（B） ELISA法检测BALB/c小鼠视网膜中IL-1家族基因（IL-1α、IL-1β、IL-33和IL-18）的表达。每个数据点代表一个单独的鼠标(n个= 5). （C） rMC-1细胞核（核）和细胞质（细胞）部分IL-33表达的Western blotting。（D） ELISA和Western印迹分析在含有高葡萄糖（HG）和低葡萄糖（LG）的培养基中培养的rMC-1细胞分泌的IL-33。大鼠VT，大鼠玻璃体。通过膜联蛋白V的FACS分析和PI染色评估细胞活力。活细胞作为Annexin V进行门控⁻圆周率⁻所示数据为三口井的平均值±SEM。（E） CLE后大鼠玻璃体和视网膜IL-33 p19的表达和分泌。SD大鼠暴露于强光下10天。通过ELISA和Western blotting分析玻璃体和视网膜中IL-33的表达。用Image J软件定量视网膜中IL-33 p19与IL-33 p 30的比值。重组大鼠IL-33蛋白（rrIL-33；aa 109–264，～18 kD）用作检测抗体的阳性对照。ELISA中的每个数据点代表单个小鼠(n个=8/时间点）。（F） IL33号^tm2/tm2具有完整IL-33核定位序列（NLS）和染色质结合域（CBD），但IL-33细胞因子域被dsRed取代的小鼠显示IL-33 N-term-dsRed定位于INL中Müller细胞的细胞核中。所示图像为IL33共焦图像的Z剖视图^tm2/tm2视网膜扁平安装。箭头，IL-33⁺米勒细胞。棒材，5µm。IL33的流式细胞术分析^tm2/tm2视网膜在Müller细胞（MC）中表达IL-33，但在杆细胞、神经节细胞（RGC）或小胶质细胞（MGL）中不表达。dsRED IL33的平均荧光强度（MFI）^tm2/tm2用流式细胞术测定Müller细胞，以及CLE在d0和d7时的Müler细胞数。数据表示IL33中dsRed的MFI^tm2/tm2小鼠归一化为IL33^+/+老鼠。每个数据点代表一个单独的鼠标(n个=6–7/组）。Rho，视紫红质；FSC，正向散射。***，P<0.001；****，P<0.0001；ns，不显著；双向方差分析与Bonferroni后验（D），单向方差分析与Dunnett后验（E），或非配对双尾学生t吨试验（F）。B-F中的数据代表了至少两个具有类似结果的实验。

**图4。**
**光毒性应激后，ST2在活化的Müller细胞上表达，阻断ST2信号保护光感受器。**（A） CLE后膜结合（ST2L）和可溶性（sST2）ST2的表达。用ST2L和sST2特异性探针对BALB/c小鼠暴露于光照不同时间后的视网膜RNA进行qPCR分析，并将其归一化为18s rRNA。未暴露小鼠（d0）的ST2表达设为1。每个数据点代表一个单独的鼠标(n个=5–6/时间点）。（B） ST2在活化的（GFAP）上的表达⁺波形蛋白⁺)，休息（GFAP⁻波形蛋白⁺)米勒细胞（MC）和小胶质细胞（CD45^低CD11b型⁺; MGL）曝光7天后。（C） ST2中基线（d0）和光照7天后视网膜厚度的OCT分析^+/+和ST2^−/−老鼠。通过将每只小鼠第0天的视网膜厚度减去第7天的视网膜厚，计算视网膜厚度增量(n个=10/基因型）。棒材，100µm。（D） ST2中的杆和锥^+/+和ST2^−/−用流式细胞仪对小鼠进行定量分析。FACS图显示了选通策略和百分比，以及绝对数（×10⁵; 括号之间）ST2中的杆和锥^+/+和ST2^−/−老鼠。每个数据点代表一个单独的鼠标(n个=5–6/组）。Rho，视紫红质；汽车，锥形制动。（E） ST2 ONL厚度的形态分析^+/+和ST2^−/−小鼠在基线（d0）和暴露于光照14天后，绘制出与视神经头（ONH）距离的函数。所示数据为平均值±SEM(n个=5–7/组）。（F） ST2的ERG^+/+和ST2^−/−小鼠在基线（d0）和CLE后7天。（顶部）25 cd/s/m的代表性ERG记录²基线和第7天CLE后的光强度。所示数据为平均值±SEM(n个=10/基因型）。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001；****，P<0.0001；ns，不显著；单因素方差分析与邓内特后测（A）、双因素方差分析（F）或非配对双尾学生后测t吨测试（C、D和E）。数据代表了至少两个具有类似结果的独立实验。

**图5。**
**可溶性ST2保护光感受器免受光毒性应激。**（A）向BALB/c小鼠视网膜下注射表达可溶性ST2（AAV-sST2）的AAV（AAV2/5）或AAV空载体（AAV-EV）作为阴性对照。通过ELISA和Western blotting（10µg视网膜裂解物和3µg RPE/脉络膜裂解物）分析感染3周后视网膜和RPE/绒毛膜中sST2的表达。rsST2，重组可溶性ST2-His。（B）小鼠视网膜下注射AAV-sST2或AAV-EV，并在感染后3周暴露于光照。在CLE前（d0）和7d后通过流式细胞术对杆状细胞和锥状细胞进行定量。每个数据点代表一个单独的鼠标(n个=10/组）。***，P<0.001；****，P<0.0001；未配对双尾学生的t吨测试。数据代表了两个具有类似结果的独立实验。

**图6。**
**IL-33通过Müller细胞的自分泌激活诱导趋化因子和细胞因子的表达。**（A） ST2视网膜CCL2、IL-6和IL-1β表达的qPCR分析^+/+和ST2^−/−CLE后小鼠(n个=5–6/组）。d0 ST2中的基因表达^+/+小鼠设为1。ELISA法检测视网膜CCL2蛋白表达。（B） IL-33诱导rMC-1细胞分泌CCL2。流式细胞术检测rMC-1细胞表面ST2的表达。用ELISA法测定24h培养上清中CCL2的水平。所示数据为三口井的平均值±SEM。（C） IL-33 TRAP阻断rMC-1细胞CCL2的自分泌诱导。rMC-1细胞在含有HG的培养基中，在IL-33 TRAP或对照蛋白的存在下培养72小时。CCL2的表达和分泌分别通过qPCR和ELISA测定。所示数据为三次试验的平均值±SEM。（D）视网膜CD45上CCR2的表达^低CD11b型⁺通过流式细胞术分析CLE之前（d0）和之后（d7）的髓细胞。Iba1的（E和F）免疫组织化学分析⁺ST2视网膜细胞^+/+和ST2^−/−老鼠。伊巴1⁺对CLE（d14）前后整个上下视网膜ONL、OS、GCL和OPL中的细胞（箭头）进行定量。每个数据点代表一个单独的鼠标(n个=10/基因型）。棒材，50µm。（G） ST2中单核细胞耗竭对感光细胞存活的影响^+/+和ST2^−/−暴露在光照下的小鼠。ST2型^+/+和ST2^−/−如图所示，从CLE前2天开始，每天给小鼠静脉注射氯膦酸脂质体（Clod）或对照脂质体（Ctrl）。CLE后第7天用流式细胞术对视网膜细胞进行定量。n个=4–6/组。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001；****，P<0.0001；ns，不显著；单向（A、F和G）或双向（B和C）方差分析与Tukey的后验。数据代表了至少两个具有类似结果的独立实验。

**图7。**
**缺乏N末端的IL-33诱导ST2依赖性细胞因子和趋化因子的表达和视网膜细胞的丢失。**（A） IL33号^tm1/tm1缺乏N末端核定位序列和染色质结合域（如图所示）但保留C末端细胞因子域的小鼠显示dsRed-IL-33 C末端在Müller细胞细胞质中的定位。所示图像为IL33共焦图像的Z剖视图^tm1/tm1视网膜扁平安装。箭头，IL-33⁺米勒细胞。棒材，5µm。流式细胞术证实dsRed-IL-33 C-term在Müller细胞中的表达。IL33视网膜中的IL-33 mRNA^+/+，IL33^{tm1（tm1）/+}和IL33^tm1/tm1通过qPCR对小鼠进行分析。ELISA法检测视网膜和血清中IL-33蛋白水平。（B） IL33中CCL2和IL-6表达的ST2依赖性增加以及锥体和RGC的丢失^tm1/tm1老鼠。IL33的视网膜^+/+，IL33^{tm1（tm1）/+}和IL33^tm1/tm1ST2培养的小鼠^+/−或ST2^−/−背景通过qPCR和流式细胞仪进行分析。每个数据点代表一个单独的鼠标(n个=3–7/基因型）。**，P<0.01；***，P<0.001；****，P<0.0001；ns，不显著；使用Tukey的后测试进行单因素方差分析。数据代表了两个具有类似结果的独立实验。

**图8。**
**在RPE细胞丢失模型中，IL-33/ST2诱导的感光细胞丢失需要单核吞噬细胞。**（A）经生理盐水或NaIO处理的小鼠Müller细胞（箭头）中GFAP的表达（红色）_三棒材，50µm。（B）生理盐水或NaIO处理小鼠视网膜中IL-33的处理_三Western blotting分析。用Image J软件定量视网膜中IL-33 p19与IL-33 p 30的比值。（C） CCL2在ST2视网膜中的表达^+/+和ST2^−/−用生理盐水或NaIO处理的小鼠_三用ELISA测定。n个=6-7/组。（D） NaIO视网膜中的巨噬细胞浸润_三-处理过的ST2^+/+和ST2^−/−老鼠。巨噬细胞（CD45^你好CD11b型⁺)用流式细胞术对视网膜进行定量分析。与小胶质细胞（CD45）相比，视网膜巨噬细胞表达更高水平的CCR2^低CD11b型⁺).n个=6-7/组。MΦ，巨噬细胞；MGL，小胶质细胞。（E） Iba1的免疫组织化学分析⁺NaIO视网膜中的细胞_三-处理过的ST2^+/+和ST2^−/−老鼠。伊巴1⁺盐水或NaIO中整个上下视网膜OS和ONL中的细胞_三-对经处理的小鼠（d3）进行定量。n个=6/组。（F） NaIO中光感受器的保护_三-处理过的ST2^−/−老鼠。（顶部）ST2视网膜厚度^+/+和ST2^−/−NaIO之前（d0）和之后的小鼠_三治疗（d7）通过OCT进行测量。显示了典型的OCT横截面图像。通过将单个小鼠的视网膜厚度d0减去d7，计算视网膜厚度δ。棒材，100µm。（底部）ST2的杆和锥^+/+和ST2^−/−用生理盐水或NaIO处理的小鼠_三流式细胞术测定d3和d7。每个数据点代表一个单独的鼠标(n个=6–8/组）。（G） ST2中单核细胞耗竭对感光细胞存活的影响^+/+和ST2^−/−用NaIO治疗的小鼠_三.ST2型^+/+和ST2^−/−从NaIO前1天开始，每天给小鼠静脉注射氯膦酸脂质体（Clod）或对照脂质体（Ctrl）_三处理如图所示。在生理盐水或NaIO作用3天后，通过流式细胞术对视网膜细胞进行定量_三治疗。每个数据点代表一个单独的鼠标(n个=5/组）。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001；****，P<0.0001；ns，不显著；Tukey后验（C、D、E和G）或非配对双尾Student的单因素方差分析t吨测试（F）。数据代表了至少两个具有类似结果的独立实验。

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中的注释

泵送B细胞发育的中断。
德西德里奥·S。德西德里奥·S。《实验医学杂志》2016年2月8日；213(2):140. doi:10.1084/jem.2132insight1。《实验医学杂志》，2016。 PMID：26858362 免费PMC文章。没有可用的摘要。
在眼睛中释放IL-33。
Gadani SP，Kipnis J。 Gadani SP等人。《实验医学杂志》2016年2月8日；213(2):141. doi:10.1084/jem.2132insight2。《实验医学杂志》，2016。 PMID：26858363 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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[1] Alves-Filho J.C.、Sónego F.、Souto F.O.、Freitas A.、Verri W.A.Jr.、Auxiliadora-Martins M.、Basile-Fillho A.、McKenzie A.N.、Xu D.、Cunha F.Q.和Liew F.Y.，2010年。白细胞介素-33通过增加中性粒细胞流入感染部位来减轻脓毒症。《自然医学》16:708–712。10.1038/nm.2156-DOI程序-公共医学

[2] Alves-Filho J.C.、Sónego F.、Souto F.O.、Freitas A.、Verri W.A.Jr.、Auxiliadora-Martins M.、Basile-Fillho A.、McKenzie A.N.、Xu D.、Cunha F.Q.和Liew F.Y.，2010年。白细胞介素-33通过增加中性粒细胞流入感染部位来减轻脓毒症。《自然医学》16:708–712。10.1038/nm.2156-DOI程序-公共医学

[3] Baekkevold E.S.、RoussignéM.、Yamanaka T.、Johansen F.E.、Jahnsen F.L.、Amalric F.、Brandtzaeg P.、Erard M.、Haraldsen G.和Girard J.P.，2003年。NF-HEV（一种优先在人高内皮微静脉中表达的核因子）的分子特征。美国病理学杂志。163:69–79. 10.1016/S0002-9440（10）63631-0-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Baekkevold E.S.、RoussignéM.、Yamanaka T.、Johansen F.E.、Jahnsen F.L.、Amalric F.、Brandtzaeg P.、Erard M.、Haraldsen G.和Girard J.P.，2003年。NF-HEV（一种优先在人高内皮微静脉中表达的核因子）的分子特征。美国病理学杂志。163:69–79. 10.1016/S0002-9440（10）63631-0-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Barbour M.、Allan D.、Xu H.、Pei C.、Chen M.、Niedbala W.、Fukada S.Y.、Besnard A.G.、Alves-Filho J.C.、Tong X.等。2014.IL-33可减轻实验性自身免疫性葡萄膜炎的发展。欧洲免疫学杂志。44:3320–3329. 10.1002/eji.201444671-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Barbour M.、Allan D.、Xu H.、Pei C.、Chen M.、Niedbala W.、Fukada S.Y.、Besnard A.G.、Alves-Filho J.C.、Tong X.等。2014.IL-33可减轻实验性自身免疫性葡萄膜炎的发展。欧洲免疫学杂志。44:3320–3329. 10.1002/eji.201444671-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Bessa J.、Meyer C.A.、de Vera Mudry M.C.、Schlicht S.、Smith S.H.、Iglesias A.和Cote-Serra J.，2014年。改变IL-33的亚细胞定位导致非溶解性致命炎症。J.自动免疫。55:33–41. 2016年10月10日/j.jaut.2014.02.012-DOI程序-公共医学

[8] Bessa J.、Meyer C.A.、de Vera Mudry M.C.、Schlicht S.、Smith S.H.、Iglesias A.和Cote-Serra J.，2014年。改变IL-33的亚细胞定位导致非溶解性致命炎症。J.自动免疫。55:33–41. 2016年10月10日/j.jaut.2014.02.012-DOI程序-公共医学

[9] 布托一世和卢蒂G.，2012年。了解年龄相关性黄斑变性（AMD）：感光细胞/视网膜色素上皮/布鲁赫膜/脉络膜毛细血管复合体之间的关系。《分子生物学杂志》33:295–317。10.1016/j.mam.2012.04.05-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[10] 布托一世和卢蒂G.，2012年。了解年龄相关性黄斑变性（AMD）：感光细胞/视网膜色素上皮/布鲁赫膜/脉络膜毛细血管复合体之间的关系。《分子生物学杂志》33:295–317。10.1016/j.mam.2012.04.05-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

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