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.2016年1月7日；11（1）：e0146565。
doi:10.1371/journal.pone.0146565。 电子收集2016。

Toll样受体4在腹主动脉瘤的发生发展中至关重要

赵汉来 1 2, 王宽谦 2 三, 李方祖 2 三, 蔡宏文 4, 马致远（Chih-Yuan Ma） 2 三, 郑林成 2 三 5, 碧茵场 2 三, 杨友任 1 2, 施桂月 2 三, 吴华林 2 三
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Toll样受体4在腹主动脉瘤的发生发展中至关重要

赵汉来等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

Toll样受体（TLR）家族在先天免疫和各种炎症反应中起着关键作用。TLR4是一种特性良好的模式再认知受体，可被内源性损伤相关分子模式分子激活，如高迁移率族框1（HMGB1），以维持无菌炎症。有证据表明，阻断TLR4信号可能会保护腹主动脉瘤（AAA）。在此，我们旨在进一步了解TLR4促进动脉瘤形成的机制。CaCl2诱导的小鼠AAA模型的特征表明，TLR4表达上调，主要定位于血管平滑肌细胞（VSMC），随后在28天的AAA发育期出现后期下降。在体外，HMGB1处理的VSMC中TLR4表达增加。siRNA敲低TLR4可减弱HMGB1增强VSMC产生的促炎细胞因子，特别是白细胞介素-6和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）以及基质降解基质金属蛋白酶（MMP）-2。体内，与各自的对照组（C57BL/10ScSnJ和C3H/HeN）相比，两种不同的TLR4缺乏小鼠（C57BL/10ScNJ和C3H/HeJ）对CaCl2诱导的AAA形成具有抵抗力。TLR4基因敲除降低了白细胞介素-6和MCP-1水平以及HMGB1的表达，减弱了巨噬细胞的积聚，并最终抑制了MMP的生成、弹性蛋白的破坏和VSMC的丢失。最后，人类AAA表现出定位于VSMC的较高TLR4表达。这些数据表明，TLR4信号通过促进VSMC的促炎状态以及在动脉瘤发生和发展过程中诱导VSMC释放蛋白酶，有助于AAA的形成。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。小鼠实验性AAA形成期间TLR4的上调。
（A） CaCl治疗28天期间主动脉直径的变化2-诱导AAA形成（相对于第0天，每组n=6）。（B） TLR4表达的时间进程（相对于正常主动脉中的水平，每组4例）。（C） TLR4与α-SMA双重免疫荧光染色的代表性显微照片，以及TLR4和MOMA-2双重免疫荧光标记的代表性微观照片（巨噬细胞标记物）。（D） 在第14天和第28天，通过α-SMA染色强度显示VSMC含量（每组6个）。(*P（P）<0.05, **P（P）<0.01，不另作说明。P（P）>与氯化钠组相比，0.05。AAA诱导14天后取主动脉标本进行双重免疫荧光染色。L表示流明。所有比例尺代表50μm。）
图2
图2。TLR4介导HASMCs中细胞因子的产生。
（A） 在新鲜培养基中无刺激培养24小时后，评估IL-6和MCP-1的基本水平（每组4个）。（B，C，D）在HMGB1处理24小时后评估细胞裂解物中TLR4的蛋白表达（B）以及上清液中IL-6（C）和MCP-1（D）的水平（每组n=4）。（E） HMGB1治疗24小时（100 ng/dl）后评估IL-6和MCP-1水平（每组4个）。(*P（P）<0.05, **P（P）与未治疗或对照siRNA组相比<0.01。）
图3
图3。TLR4敲除小鼠（A、B、C、D）和TLR4-突变小鼠（E、F、G、H）对实验性AAA形成具有抵抗力。
（A，E）AAA诱导后第0天和第28天的主动脉直径（ScSnJ【野生型对照组】与ScNJ【TLR4基因敲除小鼠】中每组18个，HeN【野生型控制组】与HeJ【TLR基因敲除鼠】中每组15个）。Western blot检测（B，F）HMGB1水平（每组4个）。ELISA法测定（C，G）TNF-α、IL-6、MCP-1浓度（每组6例）。ELISA法测定（D，H）MMP水平（每组6例）。(*P（P）<0.05, **P（P）<0.01***P（P）<0.001，不另作说明。P（P）>与相应对照组相比为0.05。）
图4
图4。TLR4基因敲除降低AAA形成前细胞因子的产生、HMGB1和RAGE的表达以及巨噬细胞的积累。
（A） ELISA法测定第3天的TNF-α、IL-6和MCP-1浓度（每组6个）。Western blot检测第3天的（B，C）HMGB1（B）和RAGE（C）水平（每组6个）。（D） 第3天、第7天和第28天的巨噬细胞数量（每组6个）。（E） 第7天和第28天的巨噬细胞免疫染色。(*P（P）<0.05, **P（P）<0.01，不另作说明。P（P）>与ScSnJ小鼠相比，0.05。L表示管腔。所有比例尺代表50μm。白色箭头表示MOMA-2阳性、DAPI染色的巨噬细胞。）
图5
图5。TLR4在人类AAA中高度表达。
（A） 人类正常主动脉和AAA中TLR4表达的典型显微照片（染成红棕色）。（B） 人类正常主动脉和AAA中VSMC TLR4染色（每组8例）。（C） AAA中TLR4与α-SMA双重免疫荧光染色的代表性显微照片。(**P（P）与正常主动脉组相比<0.01。M表示介质。比例尺代表100μm[A]和50μm[C]。）
图6
图6。TLR4促进AAA发展的可能机制。
示意图显示，VSMCs上的TLR4可能与巨噬细胞上的RAGE结合，在动脉瘤发展过程中维持主动脉壁的炎症和蛋白水解。
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