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.2016年3月；6(3):256-69.
doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0822。 Epub 2015年12月29日。

Hif1a缺失揭示胰腺肿瘤B细胞的促癌功能

京恩·李 1, 米歇尔·斯帕塔 1, 劳伦·巴恩 1, 伊丽莎白·L·布扎 2, 艾米·达勒姆 2, 大卫·奥尔曼 三, 罗伯特·H·冯德海德 1, M Celeste Simon先生 4
附属机构

Hif1a缺失揭示胰腺肿瘤B细胞的促癌功能

京恩·李等。 癌症发现. 2016年3月.

摘要

胰腺导管腺癌（PDAC）是全世界癌症相关死亡的主要原因，5年生存率极低。PDAC肿瘤的特点是广泛的促结缔组织增生性基质反应和血管减少，这表明肿瘤缺氧可以调节PDAC的启动和/或进展。使用定义明确的、由本地Kras（G12D）驱动的小鼠模型以及人类肿瘤，我们证明缺氧和低氧诱导因子1α（HIF1α）的稳定，低氧适应的主要介质，在PDAC侵袭前阶段早期出现。令人惊讶的是，胰腺特异性Hif1a缺失显著加速了Kras（G12D）驱动的胰腺肿瘤形成，同时胰腺内B淋巴细胞显著增加，表现为罕见的“B1b”B细胞亚型大量涌入。最后，用B细胞缺失αCD20单克隆抗体治疗HIF1α缺陷小鼠可抑制胰腺上皮内瘤变（PanIN）的进展。我们的数据揭示了之前未被认识到的B细胞在促进胰腺肿瘤发生中的作用，并暗示HIF1α是PDAC发展的关键调节因子。

意义：我们在这里显示，胰腺特异性Hif1a缺失促进PDAC启动，同时胰腺内B细胞积聚增加，并且B细胞缺失抑制胰腺肿瘤的发生。因此，我们证明了HIF1α在胰腺癌发生中的保护作用，并揭示了B细胞以前未被认识的功能。

PubMed免责声明

利益冲突声明

潜在利益冲突的披露：作者没有透露潜在的利益冲突。

数字

图1
图1
缺氧和HIF1α稳定发生在PanIN发育过程中。A、，WT和WT胰腺HIF1α或Hypoxy探针的免疫组织化学染色喀斯特G12D系列老鼠。组织来自2月龄胰腺组织学正常的WT小鼠（左），2月龄喀斯特G12D系列PanINs区域邻近正常胰腺区域（中部）和垂死的小鼠（8-22个月）喀斯特G12D系列具有侵袭性PDAC区域的小鼠（右）。虚线和箭头表示纤维蛋白炎性区域。箭头表示PanIN。图中显示了相应的量化(n个=5重量，n个= 5喀斯特G12D系列PanIN中，n个= 4喀斯特G12D系列PDAC、，n个=HIF1α每只动物3 FOV；n个=4重量，n个= 4喀斯特G12D系列PanIN、，n个= 5喀斯特G12D系列PDAC、，n个=每只动物3 FOV（对于Hypoxyprobe）。视野，视野。B、，人类正常胰腺（左）、PanIN（中）和PDAC（右）组织代表性样本中的HIF1α免疫组织化学染色。箭头表示PanIN。图中显示了相应的量化(n个=7正常，n个=24 PDAC）。比例尺(A、 B类)，100微米。中的数据A、 B类显示为平均值±标准误差。P（P）这些值通过Mann-Whitney检验确定***P（P）< 0.001, ****P（P）< 0.0001.
图2
图2
删除Hif1α胰腺加速PanINs的启动和进展。A、，1月龄胰腺H&E染色Hif1α飞行/飞行和p48核心；Hif1α飞行/飞行(Hif1α击倒对手)老鼠。比例尺，300μm。B、，2个月大的胰腺组织切片的H&E或阿尔西安蓝染色喀斯特G12D系列和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手老鼠。比例尺，200μm。C、，2个月大婴儿PanINs组织学进展的量化喀斯特G12D系列和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手老鼠。每只动物分析10个高功率场（HPF）(n个= 7喀斯特G12D系列,n个= 8喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手). ND，未检测到。D、，CD45免疫组化染色或Masson三色染色检测2月龄大鼠胰腺胶原沉积喀斯特G12D系列和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手老鼠。插图显示了同一领域的更高放大视图。比例尺，200μm。E、，2月龄胰腺Ki67、裂解Caspase-3（cCasp3）或CD31的免疫组织化学染色喀斯特G12D系列和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手小鼠及其定量(n个= 6喀斯特G12D系列,n个= 5喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手,n个=Ki67每只动物10视野；n个= 7喀斯特G12D系列,n个= 8喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手,n个=cCasp3每只动物5视野；n个= 8喀斯特G12D系列,n个= 9喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手,n个=CD31的每只动物3视野）。视野，视野。比例尺，100μm。F、，定量RT-PCR分析素食主义者在2个月大的胰腺中喀斯特G12D系列和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手老鼠(n个= 8喀斯特G12D系列,n个= 9喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手). 中的数据C、 E、F显示为平均值±标准误差。P（P）这些值通过Mann-Whitney检验确定。NS，不显著*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001.
图3
图3
消除HIF1α促进胰腺内B细胞的积聚。A-C中，2月龄婴儿胰腺免疫浸润的流式细胞术分析喀斯特G12D系列和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手老鼠。A、，CD45绝对数+免疫细胞(n个=6喀斯特G12D系列,n个= 8喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手).B、，F4/80的百分比+巨噬细胞（MΦ），Gr1+CD11b型+髓源性抑制细胞（MDSC），CD11c+80层/四层-树突状细胞（DC），CD3+T细胞（T）和CD19+活CD45中的B细胞（B）+免疫细胞(n个= 9喀斯特G12D系列,n个= 9喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手).C、，CD19的绝对数+B细胞(n个= 6喀斯特G12D系列,n个= 8喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手).D、，2月龄胰腺CD19或B220的免疫组织化学染色喀斯特G12D系列和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手老鼠。E、，对含有PanIN病变的人PDAC代表性样本进行CD20免疫组织化学染色。F、，2个月大婴儿脾脏的代表性照片喀斯特G12D系列和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手老鼠。G、，2个月大婴儿脾脏相对重量与体重的标准化喀斯特G12D系列和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手老鼠(n个= 12喀斯特G12D系列,n个= 11喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手).H、，CD19的绝对数+流式细胞术定量分析脾脏中的B细胞(n个= 8喀斯特G12D系列,n个= 10喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手). 比例尺(D、 E类)，100微米。中的符号A-C、H代表单个小鼠，水平线代表平均值。中的数据G公司显示为平均值±标准误差。P（P）这些值通过Mann-Whitney检验确定*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ****P（P）< 0.0001.
图4
图4
中B细胞亚群的特征喀斯特G12D系列和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手胰腺。A-C、，2个月大WT胰腺中的B细胞亚群，喀斯特G12D系列、和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手流式细胞术检测小鼠。活CD19+对B细胞进行分类以测定CD43的百分比-CD5（CD5）-B2电池(A类)，CD43+免疫球蛋白M你好B1电池(B类)和CD19你好CD1d公司你好CD5（CD5）+调节性B细胞（啤酒）(C类)在整个B细胞中。B1细胞进一步细分为B1a（CD5+)和B1b（CD5-). 图中的数字显示CD19中所示子集的平均频率+B细胞(n个=6重量，n个= 8喀斯特G12D系列,n个= 10喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手). 符号代表单个鼠标，水平线代表方法。P（P）这些值通过Mann-Whitney检验确定。NS，不显著*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001.
图5
图5
B细胞耗竭导致PanINs进展延迟。A-F、， 喀斯特G12D系列和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手用同种对照抗体或αCD20单克隆抗体治疗小鼠（2周龄时为10 mg/kg，2周龄后为5 mg/kg，直到10周龄），并在12周龄时进行分析。A-C、，CD19的绝对数+胰腺中的B细胞(A类)和脾脏(B类)CD19的百分比+活CD45外周血中的B细胞+免疫细胞(C类)流式细胞术分析(n个= 10喀斯特G12D系列+IgG2a，n个= 9喀斯特G12D系列+αCD20，n个=13喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手+IgG2a，n个= 9喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手+αCD20）。D、，胰腺H&E染色。比例尺，300μm。E、，PanINs组织学进展的量化。对每只动物的10个高功率场（HPF）进行了分析(n个= 10喀斯特G12D系列+IgG2a，n个= 11喀斯特G12D系列+αCD20，n个= 9喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手+IgG2a，n个= 9喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手+αCD20）。F、，显示微侵袭性肿瘤区域的动物百分比(n个= 9喀斯特G12D系列+IgG2a，n个= 9喀斯特G12D系列+αCD20，n个=13喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手+IgG2a，n个= 9喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手+αCD20）。中的符号A-C公司代表单个小鼠，水平线代表平均值。中的数据E类显示为平均值±标准误差。P（P）这些值是通过Mann-Whitney试验确定的(A-C、E)或费希尔精确测试(F类). *P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001, ****P（P）< 0.0001.
图6
图6
HIF1α缺乏伴随CXCL13表达增加。A、，2月龄WT胰腺CXCL13的免疫组化染色，喀斯特G12D系列、和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手老鼠。B类和C、，酶联免疫吸附试验（ELISA）(B类)或定量RT-PCR分析(C类)2个月大的WT胰腺中的CXCL13，喀斯特G12D系列、和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手老鼠(n个＝11重量，n个= 10喀斯特G12D系列,n个= 11喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手对于B类;n个=9重量，n个= 8喀斯特G12D系列,n个= 9喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手对于C类).D、，人PDAC代表性样本中CXCL13的免疫组织化学染色。E、，对来自2个月大的WT的胰腺中指示的趋化因子的定量RT-PCR分析，喀斯特G12D系列、和喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手老鼠(n个=8重量，n个= 12喀斯特G12D系列,n个= 12喀斯特G12D系列;Hif1α击倒对手). 比例尺(A、 D类)，100微米。中的数据B、 C、E显示为平均值±标准误差。P（P）这些值通过Mann-Whitney检验确定*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001.
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中的注释

  • B细胞促进胰腺肿瘤发生。
    Roghanian A、Fraser C、Kleyman M、Chen J。 Roghanian A等人。 癌症发现。2016年3月；6(3):230-2. doi:10.1158/2159-8290.CD-16-0100。 癌症发现。2016 采购管理信息：26951836

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