Enhanced phasic GABA inhibition during the repair phase of stroke: a novel therapeutic target

doi:10.1093/brain/awv360

.2016年2月；139（第2部分）：468-80。

doi:10.1093/brain/awv360。 Epub 2015年12月18日。

卒中修复期增强的GABA相抑制：一种新的治疗靶点

附属公司

¹1斯坦福大学神经外科，美国加州斯坦福2斯坦福中风中心，美国加州帕洛阿尔托94304tbliss1@stanford.edu gsteinberg@stanford.edu。
²3美国加州斯坦福大学神经科学系tbliss1@stanford.edu gsteinberg@stanford.edu。
^三3美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学神经病学和神经科学系4美国加利福尼亚州旧金山市格莱斯顿神经疾病研究所和加利福尼亚大学。
⁴1斯坦福大学神经外科，美国加州斯坦福2斯坦福中风中心，美国加州帕洛阿尔托94304。
⁵3美国加州斯坦福大学神经科学系。
⁶1美国加州斯坦福大学神经外科。
⁷5美国加州斯坦福大学分子和细胞生理学系。
⁸1美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学神经外科2美国加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福中风中心6鲁汶大学神经科学系实验神经学；VIB-比利时鲁汶B-3000鲁汶大学医院神经科Vesalius研究中心。
⁹1斯坦福大学神经外科，加利福尼亚州斯坦福市2斯坦福中风中心，加利福尼亚州帕洛阿尔托市94304，美国3斯坦福大学神经病学和神经科学系，加利福尼亚州斯坦佛市，美国tbliss1@stanford.edu gsteinberg@stanford.edu。

PMID： 26685158
预防性维修识别码：项目经理4805083
内政部： 10.1093/brain/awv360

卒中修复期增强的GABA相抑制：一种新的治疗靶点

Takeshi Hiu先生等。大脑. 2016年2月.

.2016年2月；139（第2部分）：468-80。

doi:10.1093/brain/awv360。 Epub 2015年12月18日。

附属公司

¹1斯坦福大学神经外科，美国加州斯坦福2斯坦福中风中心，美国加州帕洛阿尔托94304tbliss1@stanford.edu公司 gsteinberg@stanford.edu。
²3美国加州斯坦福大学神经科学系tbliss1@stanford.edu公司 gsteinberg@stanford.edu。
^三3美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学神经病学和神经科学系4美国加利福尼亚州旧金山市格莱斯顿神经疾病研究所和加利福尼亚大学。
⁴1斯坦福大学神经外科，美国加州斯坦福2斯坦福中风中心，美国加州帕洛阿尔托94304。
⁵3美国加州斯坦福大学神经科学系。
⁶1美国加州斯坦福大学神经外科。
⁷5美国加州斯坦福大学分子和细胞生理学系。
⁸1美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学神经外科2美国加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福中风中心6鲁汶大学神经科学系实验神经学；VIB-比利时鲁汶B-3000鲁汶大学医院神经科Vesalius研究中心。
⁹1斯坦福大学神经外科，加利福尼亚州斯坦福市2斯坦福中风中心，加利福尼亚州帕洛阿尔托市94304，美国3斯坦福大学神经病学和神经科学系，加利福尼亚州斯坦佛市，美国tbliss1@stanford.edu gsteinberg@stanford.edu。

PMID： 26685158
预防性维修识别码：项目经理4805083
内政部： 10.1093/brain/awv360

摘要

缺血性中风是严重长期残疾的主要原因，但缺乏促进恢复期修复的药物治疗。中风的修复期发生在中风发作后数天到数月，涉及脑的重映射和近梗死区的可塑性。阐明促进这种可塑性的机制对于开发具有广阔治疗窗口的新疗法至关重要。据报道，在修复期抑制紧张性（突触外）GABA信号可以促进小鼠的功能恢复，这表明GABA在调节大脑修复中起着重要作用。虽然强直性GABA似乎会抑制中风后的大脑修复，但对修复阶段阶段性（突触）GABA的作用知之甚少。我们观察到小鼠突触后相GABA信号在5层特异的近红外皮质内增加；我们发现，使用阵列断层扫描检测到的α1受体亚单位GABA能突触数量增加，并且锥体神经元自发和微型抑制性突触后电流的效力增加。此外，我们还证明，在修复阶段使用唑吡坦（美国食品和药物管理局（FDA）批准的GABA阳性变构调节剂）增强相态GABA信号可以改善行为恢复。这些数据表明，增强相态GABA信号作为一种新的治疗策略，表明唑吡坦具有促进恢复的潜力，并强调有必要区分补剂和相态GABA信号在中风恢复中的作用。

关键词：脑修复；阶段性GABA；(打、击等的)一下；唑吡坦。

©作者（2015）。牛津大学出版社代表大脑担保人出版。

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数字

虽然紧张性GABA似乎能抑制中风后的大脑修复，但阶段性（突触）GABA信号的作用尚不清楚。Hiu公司等。揭示了修复阶段阶段GABA信号增加，增强了小鼠塑性相关恢复。唑吡坦增加阶段性信号传导可改善行为恢复，提示治疗潜力。

图1
**中风导致GABA突触的皮质层特异性变化。**(A类)GABA突触的代表性阵列断层图像：突触素（红色）、VGAT（绿色）、GABA_A类Rα1（蓝色）。黄色圆圈表示三重共同定位。为了清楚起见，省略了与GAD的协同放大。刻度=200 nm。(B)用于分析突触的大脑区域示意图。灰色表示皮质损伤；红色方框表示用于突触分析的近红外皮质区域。(C类)卒中后1周，对5a层近红外皮质中GABA和谷氨酸突触亚型的阵列断层成像定量显示，GABA突触的数量显著增加。(D类)中风后不同皮质层和不同时间点GABA突触的阵列断层成像定量。对于C类和D类,n个=1周时每组6只动物，n个=1个月时每组5只动物**P（P）*< 0.05; ***P（P）<*0.01 [t吨-测试用于C类中风动物的第5层比较(D类)；双向方差分析(*P（P）*=0.0033），带Bonferroni事后（post-hoc）分析，用于在1周时比较四组D类]. 数据显示为平均值±SEM。

图2
**中风增强了第5层锥体神经元的突触后抑制电流。**(A类和B)来自5层锥体神经元的自发IPSC记录(A类)控制和(B)中风受伤的小鼠。(C类)系综——来自相同锥体细胞的平均IPSC（对照，黑色；受伤，红色）。自发IPSC电荷计算为曲线下的总面积（紫色）。插入：细胞内电流注入锥体细胞引起的动作电位放电。点火模式用于区分锥体细胞和快速尖峰中间神经元。(D类)来自5只对照小鼠的10片脑卒中后1周孤立事件的累积概率直方图(n个=1500个事件，15个细胞，每个细胞100个事件）和五只受伤小鼠的八片切片(n个=1100个事件，11个细胞，每个细胞100个事件）显示中风损伤小鼠中电荷较大的事件比例较高，表现为低值时电荷曲线右移（电荷<1000 fC；用单箭头表示）和电荷曲线发散，特别是高值时(插入：1000–8000 fC之间的放大部分；双箭头）(*P（P）=*0.005；Kolmogoroff-Smirnoff试验）。(E类)四只对照小鼠九片脑卒中后1个月孤立事件电荷的累积概率直方图(n个=1300个事件，13个细胞，每个细胞100个事件）和四只受伤小鼠的八片切片(n个=2300个事件，23个单元格，每个单元格100个事件）在低值（电荷<1000 fC；单箭头）下没有差异。插入中风后1周，在高值（充电1000–8000 fC，由匕首指示）下显示向左偏移（不显著）(*P（P）=*0.08; Kolmogoroff-Smirnoff试验）。

图3
**唑吡坦治疗促进中风后行为恢复**. (A类)一个典型的TTC染色中风损伤大脑显示病变位置（白色：*上部面板*)映射到相应的大脑示意图(*下部面板*)摘自小鼠脑图谱（Paxinos和Franklin，2004），显示病变（灰色）主要位于体感皮层（S1、S2）。(B)显示治疗范式的时间表。黑色短箭头表示行为测试日期。(C类)根据前肢黏附点去除试验评估，在大脑中动脉远端闭塞诱导卒中后3天开始使用唑吡坦治疗可促进功能恢复。汇集了三个实验的数据，每个实验都给出了相似的结果；n个=15（冲程/车辆），n个=16（中风/唑吡坦），以及n个=7（每个假手术组）。重复测量双向方差分析(*P（P）*= 0.0072). **P（P）<*0.05时***P（P）<*中风+溶媒组为0.01，中风+唑吡坦组为0.01。(D类)唑吡坦治疗提高了旋转束试验的恢复率；n个=每组5人。重复测量双向方差分析(*P（P）*= 0.0499). ****P（P）*<0.001，Bonferroni事后（post-hoc）测试。数据显示为平均值±SEM。AI=岛叶皮质缺失；AuV=第二听觉皮层；CC=胼胝体；Cl=幽闭；Ect=顶鼻皮层；fmi=小胼胝体镊子；I=岛叶皮层；Lo=眼眶外侧皮质；M1=初级运动皮层；M2=次级运动皮层；Prh=鼻周皮层；S1=初级躯体感觉皮层；S1BF=S1皮层，桶场；S1FL=S1皮质，前肢；S1HL=S1皮层，后肢；S1Tr=S1皮层、躯干；S2=次级躯体感觉皮层。

图4
**唑吡坦治疗对中风光血栓模型恢复的影响**. (A类)中风后35天具有代表性的甲酚紫染色切片(*上部面板*)映射到相应的大脑示意图(*下部面板*)摘自小鼠脑图谱（Paxinos和Franklin，2004），显示病变（灰色）主要位于运动皮层（M1、M2）。(**B–D类**)中风后3天开始唑吡坦治疗对恢复的影响(B和C类)胶带测试，以及(D类)旋转梁试验。汇集了四个实验的数据，每个实验都给出了相似的结果；n个=每组17人**P（P）*经双尾Mann–Whitney检验<0.05。数据显示为平均值±SEM。Cg=扣带皮层；M1=初级运动皮层；M2=次级运动皮层；PtA=顶叶结合皮层；RS=脾后皮质；S1FL=S1皮质前肢；S1HL=S1皮层，后肢；S1Tr=S1皮层，躯干。

图5
**唑吡坦治疗可增强第5层锥体神经元的突触后抑制电流。**(A类和B)中风损伤小鼠典型第5层锥体神经元的自发IPSC记录(A类)车辆和(B)唑吡坦。(C类)系综——在相同的时间刻度上绘制来自相同锥体细胞（载体，黑色；唑吡坦，红色）的平均自发IPSC。(**D–F型**)七只中风致伤车辆处理小鼠孤立事件的累积概率直方图(n个=1300个事件，13个细胞，每个细胞100个事件）和6只中风损伤的唑吡坦治疗小鼠(n个=800个事件，8个单元格，每个单元格100个事件）显示事件的频率、电荷和幅度差异（频率，*P（P）*= 10⁻²⁴; 充电，*P（P）=*10⁻⁶; 振幅，*P（P）=*10⁻⁸; Kolmogoroff-Smirnoff试验）。

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1. Allen NB、Kaltenbach L、Goldstein LB、Olson DM、Smith EE、Peterson ED等。缺血性中风和短暂性脑缺血发作推荐治疗的区域差异：遵循指南–中风2003-2010。中风2012；43: 1858–64.-公共医学
1. Arac A、Brownell SE、Rothbard JB、Chen C、Ko RM、Pereira MP等。αB-晶体蛋白的系统增强通过免疫调节在中风发作12小时后提供治疗益处。2011年美国国家科学院院刊；108: 13287–92.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Bacci A，Rudolph U，Huguenard JR，Prince DA。两个新皮质中间神经元亚类抑制性突触传递的主要差异。神经科学杂志2003；23: 9664–74./-项目管理咨询公司-公共医学
1. Benavides J、Peny B、Ruano D、Vitorica J、Scatton B。对唑吡坦和阿尔吡坦具有高、中、低亲和力的中心omega（苯二氮卓）调节位点亚型的比较放射自显影分布。脑研究1993；604: 240–50.-公共医学
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