Activin-βC modulates cachexia by repressing the ubiquitin-proteasome and autophagic degradation pathways

doi:10.1002/jcsm.12031

.2015年12月；6(4):365-80.

doi:10.1002/jcsm.12031。 Epub 2015年5月23日。

激活素-βC通过抑制泛素蛋白酶体和自噬降解途径调节恶病质

弗朗西斯科·埃利亚·马里诺¹, 盖尔·里斯布里杰², Elspeth Gold公司¹

附属公司

PMID： 26673867
预防性维修识别码：下午4670746
内政部： 10.1002/jcsm.12031

激活素-βC通过抑制泛素蛋白酶体和自噬降解途径调节恶病质

弗朗西斯科·埃利亚·马里诺等。 J肌肉恶病质. 2015年12月.

.2015年12月；6(4):365-80.

doi:10.1002/jcsm.12031。 Epub 2015年5月23日。

作者

弗朗西斯科·埃利亚·马里诺¹, 盖尔·里斯布里杰², Elspeth Gold公司¹

附属公司

¹新西兰奥塔戈·达尼丁大学解剖系。
²澳大利亚维多利亚州克莱顿莫纳什大学解剖与发育生物学系。

PMID： 26673867
预防性维修识别码：项目经理4670746
内政部： 10.1002/jcsm.12031

摘要

背景：癌症相关恶病质和肌肉萎缩被认为是癌症相关死亡和癌症患者生活质量下降的关键决定因素。激活素信号转导与骨骼肌萎缩-肥大之间建立了关键联系。我们之前表明，激活素-βC是一种新型激活素a拮抗剂，是一种肿瘤调节剂，可消除性腺肿瘤发生小鼠遗传模型中与癌症相关的恶病质，在该模型中，抑制素/激活素信号的正常平衡被Inha基因（抑制素α-KO小鼠）的靶向突变破坏。本研究旨在确定激活素-βC提高α-KO小鼠生存率和消除癌相关恶病质的分子机制。我们假设激活素-βC的过度表达通过拮抗激活素信号通路和通过泛素蛋白酶体和自噬-溶酶体降解途径抑制肌肉萎缩来调节恶病质表型。

方法：研究了雄性和雌性ActC++、α-KO和α-KO/ActC++小鼠以及WT同窝对照。对年龄匹配小鼠的腓肠肌进行特异性E3泛素连接酶、atogin-1和MuRF1、自噬-溶酶体途径标记物、Beclin-1、p62和LC3A/B、效应物Smad-2、Smad-3和myostatin的Western blot分析。对同一饲养队列的动物进行腓肠肌组织病理学和生存分析。还评估了血清激活素A、炎症细胞因子、激素水平和骨密度。

结果：在α-KO小鼠中，发现atogin-1、MuRF-1、Beclin-1、p62、LC3A/B-I、Smad-2和血清激活素-A水平升高。这些小鼠发生性腺癌，随后体重严重下降，生存率降低。激活素-βC的过度表达对抗激活素信号级联，减弱泛素蛋白酶体和自噬-溶酶体降解途径，并降低激活素-A的血清水平。α-KO/ActC++小鼠表现出较低的恶病质表型，减轻肿瘤重量，延长生存期。

结论：我们的发现首次显示了激活素-βC对肌肉消瘦和参与肌肉蛋白降解的转录因子的特异性作用。该研究表明，激活素-βC可能是一种新的治疗方法，可以消除与癌症相关的体重减轻并延长生存期。

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数字

图1
激活素-β_C类在α-KO小鼠中，过度表达调节性腺肿瘤，降低激活素A水平，延长生存期。雄性和雌性α-KO和α-KO/Actc++小鼠睾丸（A）和卵巢（B）重量的变化。还显示了与年龄匹配的WT和ActC++控件。8 一周龄小鼠n个 = 每组4-8个。与α-KO小鼠相比，雄性（C）和雌性（D）α-KO/ActC++小鼠血清激活素-A水平的变化。还显示了与年龄匹配的WT和ActC++控件。8 一周龄小鼠n个=每组3人。雄性（E）和雌性（F）α-KO/ActC++与α-KO小鼠的生存分析。WT和ActC++小鼠（30只周）。α-KO和α-KO/ActC++小鼠被监测到18只存活数周。n个 = 每组4-8人。数值为平均值±SEM.ns=*P（P）* > 0.05; **P（P）*≤0.05***P（P）*≤0.01; ****P（P）*≤0.001; *****P（P）*≤0.0001

图2
激活素-β_C类过度表达可降低α-KO小鼠中炎症细胞因子IL-6、INF-γ和TNF-α水平的升高。炎症细胞因子IL-6、INF的western blots信号强度定量- γ和TNF-α在WT、ActC++、α-KO和α-KO/ActC++小鼠中的表达。8 周龄雄性（a）和雌性（b）小鼠n个=每组4人。归一化值表示为与WT的相对强度（800 nm通道/700 nm通道）。来自IL-6、INF的信号- γ和TNF-α呈绿色荧光团，小鼠IgG2b的信号呈红色荧光团。数值为平均值±SEM.ns=*P（P）* > 0.05; **P（P）*≤ 0.05; ***P（P）*≤0.01; ****P（P）*≤0.001; *****P（P）*≤0.0001.

图3
激活素-β_C类过度表达可降低α-KO小鼠中的Atrogin-1和MuRF-1水平。8只大鼠腓肠肌分解代谢因子Atrogin-1和MuRF-1的western blots信号强度定量周龄雄性（a）和雌性（b）小鼠n个 = 每组4个。归一化值表示为相对强度（800 nm通道/700 nm通道）到WT。来自Atrogin-1和MuRF-1的信号以绿色荧光团的形式出现，来自GAPDH的信号以红色荧光团的方式出现。数值为平均值±SEM.ns=*P（P）* > 0.05; **P（P）*≤0.05; ***P（P）*≤0.01; ****P（P）*≤0.001; *****P（P）*≤0.0001.

图4
激活素-β_C类过度表达可降低α-KO小鼠中Beclin-1和p62的水平。8例腓肠肌Beclin-1和p62/SQSTM1蛋白的western blots信号强度定量周龄雄性（a）和雌性（b）小鼠n个=每组4人。归一化值表示为相对强度（800 nm通道/700 nm通道）到WT。来自Beclin-1和p62的信号显示为绿色荧光团，来自GAPDH的信号则显示为红色荧光团。数值为平均值±SEM.ns=*P（P）* > 0.05; **P（P）*≤0.05; ***P（P）*≤0.01; *****P（P）*≤0.0001.

图5
激活素-β_C类过度表达不会影响α-KO小鼠中LC3A/B-I或LC3A/B-Ⅱ的水平。8例腓肠肌LC3A/B-I和LC3A/B-Ⅱ蛋白的western blots信号强度定量周龄雄性（a）和雌性（b）小鼠n个=每组4人。归一化值表示为相对强度（800 nm通道/700 nm通道）到WT。LC3A/B发出的信号显示为绿色荧光团，GAPDH发出的信号则显示为红色荧光团。数值为平均值±SEM.ns = *P（P）*> 0.05; ***P（P）*≤0.01; ***P（P）*≤0.001; ****P（P）*≤0.001; *****P（P）*≤0.0001.

图6
激活素-β_C类过度表达不会影响α-KO小鼠的肌抑制素水平。8例肌肉生长抑制素的western blots信号强度定量周龄雄性（c）和雌性（d）小鼠n个=每组4人。归一化值表示为相对强度（800 nm通道/700 肌肉生长抑制素的信号以绿色荧光团的形式出现，而GAPDH的信号以红色荧光团的方式出现。数值为平均值±SEM.ns=*P（P）*> 0.05; **P（P）*≤0.05.

图7
激活素-β_C类在α-KO小鼠中，过度表达降低磷酸化Smad2，但不降低Smad3。雄性（a，c）和雌性（b，d）小鼠腓肠肌中Smad-2/p-Smad2和Smad-3/p-Smad-3的western blots信号强度定量，8 一周龄小鼠n个=每组4人。归一化值表示为相对强度（800 nm通道/700 nm通道）至WT。来自Smad-2/p-Smad-2、Smad-3和p-Smad3的信号表现为绿色荧光团，而来自GAPDH的信号表现为红色荧光团。数值为平均值±SEM.ns=*P（P）* > 0.05; **P（P）*≤0.05; ***P（P）*≤0.01; ****P（P）*≤0.001; *****P（P）*≤0.0001.

图8
WT（a）、ActC++（b）、α-KO（c）和α-KO/ActC++（d）雄性小鼠腓肠肌纤维横切面的苏木精和伊红染色。比例尺100 μM，20倍物镜。

图9
WT（a）、ActC++（b）、α-KO（c）和α-KO/ActC++（d）雌性小鼠腓肠肌纤维横切面的苏木精和伊红染色。比例尺100 μM，20倍物镜。

**图10**
激活素-βC过度表达可逆转纤维萎缩，但不会影响α-KO小鼠的骨密度或激素水平。腓肠肌的形态分析显示8周龄雄性（a）和雌性（b）小鼠腓肠肌平均纤维面积（μm2），n个=每组4个。雄性（c）和雌性（d）小鼠的骨密度（g/cm3）。八一周大的老鼠，n个=每组4-8人。雄性（e）和雌性（f）小鼠的血清睾酮和雌二醇水平。8周龄小鼠，n个=每组3人。数值为平均值±SEM.ns=*P（P）* > 0.05; **P（P）*≤0.05; ***P（P）*≤0.01; ****P（P）*≤0.001; *****P（P）*≤ 0.0001.

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