Metabotropic glutamate receptor 5 couples cellular prion protein to intracellular signalling in Alzheimer's disease

doi:10.1093/brain/awv356

.2016年2月；139（第2部分）：526-46。

doi:10.1093/brain/awv356。 Epub 2015年12月14日。

代谢型谷氨酸受体5将细胞朊蛋白与阿尔茨海默病的细胞内信号耦合

劳拉·T·哈斯¹, 圣地亚哥五世萨拉查², 米哈伊尔·科斯蒂列夫², 纪元嗯², 亚当·考夫曼², 斯蒂芬·M·斯特里特马特^三

附属公司

¹1美国康涅狄格州纽黑文耶鲁大学医学院神经病学系细胞神经科学、神经变性和修复项目，邮编：06536；2德国图宾根大学细胞和分子神经科学研究生院，邮编：D-72074。
²1细胞神经科学，神经变性和修复项目，耶鲁大学医学院神经病学系，美国康涅狄格州纽黑文，邮编06536。
^三1美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院神经病学系细胞神经科学、神经变性和修复项目，邮编：06536stephen.strittmatter@yale.edu。

PMID： 26667279
预防性维修识别码：项目经理C4840505
内政部： 10.1093/大脑/awv356

代谢型谷氨酸受体5将细胞朊蛋白与阿尔茨海默病的细胞内信号耦合

劳拉·T·哈斯等。大脑. 2016年2月.

.2016年2月；139（第2部分）：526-46。

doi:10.1093/brain/awv356。 Epub 2015年12月14日。

作者

劳拉·T·哈斯¹, 圣地亚哥五世萨拉查², 米哈伊尔·科斯蒂列夫², 纪元嗯², 亚当·考夫曼², 斯蒂芬·M·斯特里特马特^三

附属公司

¹1美国康涅狄格州纽黑文耶鲁大学医学院神经病学系细胞神经科学、神经变性和修复项目，邮编：06536；2德国图宾根大学细胞和分子神经科学研究生院，邮编：D-72074。
²1美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院神经病学系细胞神经科学、神经变性和修复项目，邮编：06536。
^三1美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院神经病学系细胞神经科学、神经变性和修复项目，邮编：06536stephen.strittmatter@yale.edu。

PMID： 26667279
预防性维修识别码：项目经理C4840505
内政部： 10.1093/brain/awv356

摘要

阻断细胞朊蛋白或代谢型谷氨酸受体5可以挽救小鼠阿尔茨海默病相关表型。我们寻求基因和生物化学证据，证明这些蛋白质在大脑中作为一种专性复合物发挥协同作用。我们发现，细胞朊蛋白通过跨膜代谢型谷氨酸受体5与细胞内蛋白介质Homer1b/c、钙/钙调素依赖性蛋白激酶II和阿尔茨海默病风险基因产物蛋白酪氨酸激酶2β相关联。细胞朊蛋白与这些细胞内蛋白的偶联通过可溶性淀粉样蛋白-β寡聚物、小鼠脑阿尔茨海默病转基因或人类阿尔茨海默氏病病理改变。淀粉样β寡核苷酸触发细胞内蛋白介质的磷酸化和体外突触可塑性的损害需要Prnp-Grm5基因相互作用，在跨杂合子功能丧失中缺失，但在任一单一杂合子中都存在。重要的是，Prnp和Grm5之间的遗传偶联也负责阿尔茨海默病转基因模型小鼠的信号传递、存活和突触丢失。因此，代谢型谷氨酸受体5和细胞朊病毒蛋白之间的相互作用在阿尔茨海默病的发病机制中起着核心作用，该复合物是疾病改良干预的潜在靶点。

关键词：阿尔茨海默病；淀粉样β低聚物；细胞朊蛋白；荷马；代谢型谷氨酸受体5。

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数字

细胞朊病毒蛋白（PrP^C类)和mGluR5均与小鼠阿尔茨海默病相关表型有关。使用遗传和生物化学方法，哈斯等。显示PrP之间的直接耦合^C类mGluR5与阿尔茨海默病病理学有关。部分阻断该复合物有可能改变疾病进程。

图1
**mGluR5对PrP^C类急性小鼠脑切片中的细胞内蛋白介质。**(A类)代表性免疫印迹显示PrP之间的免疫共沉淀（co-IP）^C类以及Homer1b/c、Pyk2、CamKII和mGluR5。相反，STEP、JAK2、SAPK/JUNK和α-E-catenin没有沉淀。(B类)PrP之间的协同免疫沉淀^C类Homer1b/c、Pyk2和CamKII因以下基因的缺失而大大减少*等级5*经急性淀粉样β低聚物处理后发生改变。急性脑切片的基因型和治疗显示在每条车道的上方。(**C–F类**)免疫印迹的密度分析B类，通过单因素方差分析*事后（post-hoc）*Tukey多重比较测试(**C–E类**)并通过Mann-Whitney测试(F类). 数据为平均值±SEM，n个=14只野生型小鼠和n个= 3等级5^−/−老鼠。(C类)PrP之间的免疫共沉淀^C类Homer1b/c在*等级5^−/−*淀粉样β低聚物处理后的急性脑片粗联会神经体制剂和野生型急性脑片中的粗联会神经元制剂(*****P（P）*< 0.0001). (D类)PrP之间的协同免疫沉淀^C类并且Pyk2在急性期显著降低*等级5^−/−*经淀粉样β低聚物处理后的脑片粗突触体制剂和急性野生型脑片中的粗突触体制剂(*****P（P）*<0.0001). (E类)PrP之间的协同免疫沉淀^C类CamKII在*等级5^−/−*急性脑片突触神经体粗制品(***P（P）*<0.01），但淀粉样β低聚物治疗后野生型急性脑片粗突触神经体制剂增强(**P（P）*< 0.05).F、。用1µM淀粉样β低聚物处理急性脑切片30分钟，显著增强抗PrP的mGluR5信号^C类免疫沉淀物(**P（P）*< 0.05). Aβo=淀粉样β低聚物；WT=野生型。

图2
**mGluR5对PrP^C类至HEK-293T细胞内的细胞内蛋白介质。**(A类)PrP共免疫沉淀的代表性免疫印迹^C类和Myc-mGluR5、Homer1c、Pyk2和CamKIIα或Myc-mgruR和PrP之间^C类HEK-293T细胞中的Homer1c、Pyk2和CamKIIα。质粒转染和用1µM淀粉样β低聚物治疗30分钟显示在每条通道上方。输入面板显示10%抗Myc免疫沉淀实验输入中的蛋白质。反PrP的10%输入^C类实验描述了可比较的蛋白质表达，这里没有重复。(**B–H型**)免疫印迹的密度分析A类，通过单因素方差分析*事后（post-hoc）*Tukey的多重比较测试。数据为平均值±SEM，n个=5（对于反PrP）^C类免疫沉淀和n个=4，用于抗Myc免疫沉淀。(**B–D类**)PrP之间的免疫共沉淀^C类和Homer1c(B类)，派克2(C类)和CamKIIα(D类)通过Myc-mGluR5或Myc-mgruR1的共同表达显著增强。淀粉样蛋白-β低聚物处理显著调节Myc-mGluR5共表达细胞的免疫共沉淀，但不调节Myc-mGluR1共表达细胞的免疫共沉淀(*****P（P）*< 0.0001; ***P（P）*< 0.01; **P（P）*< 0.05). (E类)淀粉样β低聚物治疗高表达PrP的HEK-293T细胞^C类和Myc-mGluR5，但不是PrP^C类Myc-mGluR1显著增强抗PrP的Myc-mgruR5信号^C类免疫沉淀物(***P（P）*< 0.01; **P（P）*< 0.05). (**F–H（飞行高度）**)Myc-mGluR与Homer1c的共免疫沉淀(F类)，派克2(**G公司**)和CamKIIα(**H（H）**). 淀粉样β寡聚体处理共表达PrP的HEK-293T细胞^C类Myc-mGluR5而非Myc-mgruR1显著改变联合免疫沉淀信号(***P（P）*< 0.01; **P（P）*< 0.05). Aβo=淀粉样β低聚物；WT=野生型。

图3
**PrP之间的耦合^C类在阿尔茨海默病模型小鼠和人类阿尔茨海默氏病患者中，细胞内蛋白介质发生病理改变。**(A类)年龄匹配的14-19个月龄野生型和APP/PS1脑区域特异性裂解物的代表性免疫印迹⁺大脑。(B类)50-90岁对照人群额叶皮质的代表性免疫印迹(n个=9）和52–89岁阿尔茨海默病患者(n个= 11). (**C–F类**)免疫印迹的密度分析A类数据为平均值±SEM，n个=5只小鼠。(C类)PrP之间的协同免疫沉淀^C类皮质裂解物中的Pyk2。(D类)反PrP中的Pyk2信号^C类APP/PS1中的免疫沉淀物显著减少⁺海马与野生型的比较(***P（P）*<0.01）。(E类)PrP之间的协同免疫沉淀^C类和皮质裂解物中的Homer1b/c。(F类)反PrP中的Homer1b/c信号^C类APP/PS1中的免疫沉淀物显著减少⁺海马与野生型的比较(**P（P）*<0.05）未成对t吨-用韦尔奇的修正进行测试。(**G–H（G–H）**)来自B类，通过Mann-Whitney检验分析。数据为平均值±SEM。Pyk2(**G公司**)和Homer1b/c(**H（H）**)反PrP中的信号^C类与对照组相比，阿尔茨海默病（AD）额叶皮层的免疫沉淀物显著减少(**P（P）*< 0.05). 抗PrP中的Pyk2和Homer1b/c水平^C类59-86岁帕金森病患者的免疫沉淀物(n个=3）与对照组无显著差异。

图4
**之间的遗传耦合项目和*等级5*调节急性脑切片中蛋白质激活状态的改变。**(A类)在急性野生型和单杂合子脑切片中，有代表性的免疫印迹显示淀粉样β低聚物处理后，Pyk2（Y402）和CamKII（T286）磷酸化增强，但在双杂合子或单敲除脑切片中没有。基因型和用1µM淀粉样β低聚物治疗30分钟显示在每条泳道上方。(B类和C类)免疫印迹的密度分析A类采用Tukey多重比较检验进行单因素和双因素方差分析。数据为平均值±SEM，n个=13只野生型小鼠和n个其他基因型=3。淀粉样β低聚物处理增加Y402处Pyk2的磷酸化(B类)和CamKII在T286(C类)野生型和单杂合子脑切片(*****P（P）*<0.0001），但不在双杂合子或单敲除切片中(*P（P）*> 0.05). 淀粉样β寡核苷酸诱导的磷酸化增强在野生型和单一杂合子脑片之间没有显著差异(*P（P）*> 0.05). 去除其中一个等位基因*等级5*和*Prnp公司*显著降低淀粉样β寡核苷酸诱导的增强型Pyk2（Y402）磷酸化(*****P（P）*<0.0001）和CamKII（T286）-磷酸化(***P（P）*< 0.01). 双向方差分析*事后（post-hoc）*Tukey的多重比较测试*Prnp公司*和*等级5*显示了项目和*等级5*在触发淀粉样蛋白-β低聚物诱导的Pyk2磷酸化增强中(*P（P）*=0.0003）和CamKII(*P（P）*= 0.0004). Aβo=淀粉样β低聚物；ns=不显著。

图5
**之间的遗传耦合项目和*等级5*介导淀粉样β寡核苷酸诱导的急性突触可塑性损伤。**记录成年野生型CA1区的场电位(A类),项目^+/负极(B类),*等级5*^+/负极(C类)、和项目^+/负极 *等级5*^+/负极(D类)大脑切片。场EPSP（fEPSP）的斜率绘制为时间的函数。在每个相应的图形中，紧邻θ突发刺激前的代表性轨迹（用0分钟的箭头表示；黑色）和θ突发后60分钟的刺激（红色）被叠加（平均六次扫描）。数据以每只动物平均切片的平均值±SEM表示。切片用任一载体处理（野生型：5只小鼠，6片；项目^+/负极：四只老鼠，七片；*等级5*^+/负极：六只老鼠，七片；项目^+/负极 *等级5*^+/负极：6只小鼠，11片）或1µM淀粉样β低聚物（野生型：7只小鼠，12片；项目^+/负极：六只老鼠，八片；*等级5*^+/负极：五只老鼠，六片；项目^+/负极 *等级5*^+/负极：五只小鼠，五片）。与野生型载体相比，淀粉样β寡聚物处理的切片在θ波爆发后50–60分钟刺激中的场EPSP显著降低，项目^+/负极和*等级5*^+/负极(**P（P）*< 0.05; ****P（P）*<0.001），但不是项目^+/负极 *等级5*^+/负极双尾切片t吨-测试。(E类和F类)现场EPSP以每个基因型所有切片的平均值±SEM表示(E类). 在50–60分钟的θ后爆发刺激中，不同车辆处理的切片中的现场EPSP没有差异。(F）淀粉样β低聚物处理后的现场EPSP项目^+/负极 *等级5*^+/负极当用单因素方差分析时，切片显著增强*事后（post-hoc）*Tukey多重比较测试(***P（P）*< 0.01; **P（P）*< 0.05). (**G公司**)双向方差分析*事后（post-hoc）*Tukey的多重比较测试项目和*等级5*显示了项目和*等级5*触发淀粉样β寡核苷酸诱导的LTP抑制。Aβo=淀粉样β低聚物；WT=野生型。

图6
**之间的遗传耦合项目和*等级5*调节阿尔茨海默病模型小鼠蛋白质激活状态的慢性改变体内.（A）**脑区域特异性裂解物的代表性免疫印迹显示APP/PS1中Pyk2（Y402）、eEF2（T56）和CamKII（T286）磷酸化发生改变⁺与APP/PS1中恢复的野生型大脑相比⁺ 项目^+/负极 *等级5*^+/负极，APP/PS1⁺ 项目^−/−和APP/PS1⁺ *等级5*^−/−平均年龄为644±32天。样品来自一个实验，所有凝胶/印迹均并行处理。所有凝胶均包含样品处理控制。(**B–G类**)免疫印迹的密度分析A类，通过单因素方差分析*事后（post-hoc）*Tukey的多重比较测试，除非另有说明。平均值±SEM，n个=12只小鼠（野生型和APP/PS1⁺),n个=6只小鼠（每隔一个基因型）。(B类)APP/PS1中磷蛋白Pyk2（Y402）水平增强⁺海马(*****P（P）*<0.0001），与APP/PS1没有区别⁺单个het纯合海马。APP/PS1中增强的磷酸化Pyk2（Y402）水平降低⁺ *项目^+/负极等级5^+/负极*，APP/PS1⁺ *项目^−/−*和APP/PS1⁺ *等级5^−/−*海马(****P（P）*< 0.001; ***P（P）*< 0.01; **P（P）*< 0.05). (C类)皮层磷酸化Pyk2（Y402）水平。(D类和E类)APP/PS1中eEF2（T56）磷酸化增加⁺海马(D类; *****P（P）*<0.0001）和皮层(E类; **P（P）*<0.05），与APP/PS1没有区别⁺单个het纯合脑区。增强的磷酸-eEF2（T56）水平在APP/PS1中显著降低⁺ *项目^+/负极等级5^+/负极*，APP/PS1⁺ *项目^−/−*和APP/PS1⁺ *等级5^−/−*大脑区域(****P（P）*< 0.001; ***P（P）*< 0.01; **P（P）*< 0.05). (F类和**G公司**)APP/PS1中T286处的CamKII磷酸化显著降低⁺海马(****P（P）*<0.001）和皮层(**P（P）*<0.05），与APP/PS1没有区别⁺单个het纯合脑区。磷酸化减少通过基因缺失增强项目在海马体和皮层或通过基因缺失*等级5*Fisher's LSD的单因素方差分析*事后（post-hoc）*成对比较(**P（P）*< 0.05). ns=不显著。

图7
**之间的遗传耦合项目和*等级5*介导降低阿尔茨海默病模型小鼠的存活率。**野生型APP/PS1的存活率⁺，APP/PS1⁺ 项目^+/负极，应用程序/PS1⁺ *等级5*^+/负极，APP/PS1⁺ 项目^+/负极 *等级5*^+/负极，应用程序/PS1⁺ 项目^−/−和APP/PS1⁺ *等级5*^−/−超过600天。APP/PS1的存活⁺转基因小鼠明显短于野生型小鼠(*P（P）*=0.001），在APP/PS1中恢复⁺ 项目^+/负极 *等级5*^+/负极(*P（P）*=0.032），APP/PS1⁺ 项目^−/−(*P（P）*=0.002）和APP/PS1⁺ *等级5*^−/−小鼠(*P（P）*=0.009）采用Wilcoxon统计，每组病例按数字加权。n个=106只野生型小鼠，n个=47 APP/PS1⁺老鼠，n个=24 APP/PS1⁺ 项目^+/负极老鼠，n个=44 APP/PS1⁺ *等级5*^+/负极老鼠，n个=33 APP/PS1⁺ 项目^+/负极 *等级5*^+/负极老鼠，n个=65 APP/PS1⁺ 项目^−/−老鼠，n个=10 APP/PS1⁺ *等级5*^−/−老鼠。

图8
**之间的遗传耦合项目和*等级5*介导阿尔茨海默病模型小鼠突触标记物的丢失体内**.(A类)平均年龄666±35天时，用SV2a染色的指定组齿状回的代表性共焦图像。比例尺=12µm。(B类和C类)SV2a免疫反应斑点部分面积(B类)和PSD95(C类)在指定组的齿状回中。Fisher's LSD的单因素方差分析*事后（post-hoc）*两两比较表明，APP/PS1⁺和APP/PS1⁺单一杂合子组与野生型组不同(**P（P）*< 0.05; ***P（P）*<0.01），但双杂合子和单基因敲除组与野生型组无显著差异(*P（P）*> 0.05). 数据为平均值±SEM，n个=每组4只小鼠，每只小鼠分析三个切片的9张图像。ns=不显著。

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代谢型谷氨酸受体5将细胞朊蛋白与阿尔茨海默病的细胞内信号耦合

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