The role of the mesolimbic dopamine system in the formation of blood-oxygen-level dependent responses in the medial prefrontal/anterior cingulate cortex during high-frequency stimulation of the rat perforant pathway

doi:10.1177/0271678X15615535

.2016年12月；36(12):2177-2193.

doi:10.1177/0271678X15615535。 Epub 2015年11月5日。

在高频刺激大鼠穿支通路期间，中边缘多巴胺系统在内侧前额叶/前扣带回皮层血氧水平依赖性反应形成中的作用

科妮莉亚·赫尔宾¹, 玛尔塔·布罗卡², 托马斯·谢尔夫^三, 迈克尔·T·利珀特², 弗兰克·安根斯坦^4 三

附属公司

¹德国马格德堡莱布尼茨神经生物学研究所非侵入性脑成像特别实验室。
²德国马格德堡莱布尼茨神经生物学研究所系统生理学系。
^三德国马格德堡Deutsches Zentrum für Neurode变性Erkrankungen（DZNE）功能神经成像小组。
⁴德国马格德堡莱布尼茨神经生物学研究所非侵入性脑成像特别实验室frank.angenstein@dzne.de。

PMID： 26661229
预防性维修识别码：项目编号5363663
内政部： 10.1177/0271678X15615535

在高频刺激大鼠穿支通路期间，中边缘多巴胺系统在内侧前额叶/前扣带回皮层血氧水平依赖性反应形成中的作用

科妮莉亚·赫尔宾等。大脑血流代谢杂志. 2016年12月.

.2016年12月；36(12):2177-2193.

doi:10.1177/0271678X15615535。 Epub 2015年11月5日。

作者

科妮莉亚·赫尔宾¹, 玛尔塔·布罗卡², 托马斯·谢尔夫^三, 迈克尔·T·利珀特², 弗兰克·安根斯坦^4 三

附属公司

¹德国马格德堡莱布尼茨神经生物学研究所非侵入性脑成像特别实验室。
²德国马格德堡莱布尼茨神经生物学研究所系统生理学系。
^三功能性神经成像小组，德国马格德堡，德国Zentrum für神经退行性Erkrankungen（DZNE）。
⁴德国马格德堡莱布尼茨神经生物学研究所非侵入性脑成像特别实验室frank.angenstein@dzne.de。

PMID： 26661229
预防性维修识别码：项目编号5363663
内政部： 10.1177/0271678X15615535

摘要

几项人体功能磁共振成像研究表明，在奖赏、成瘾和学习过程中，中边缘多巴胺系统被激活。我们之前在一个实验模型中发现，中脑边缘系统激活是为了响应连续而非不连续的穿孔通路刺激，我们现在使用该模型来研究多巴胺释放在功能性磁共振成像反应形成中的作用。这两种刺激方案在内侧前额叶/前扣带回皮层和伏隔核诱发了血氧水平依赖性反应。抑制多巴胺D_1/5在连续脉冲刺激期间，受体阻断了内侧前额叶/前扣带回皮层功能性磁共振成像反应的形成，但在不连续脉冲刺激时，即只有在中边缘系统被激活时，受体才阻断。对腹侧被盖区的直接电刺激或光基因刺激导致强烈的多巴胺释放，但只有电刺激在内侧前额叶/前扣带回皮质和伏隔核触发显著的血氧水平依赖性反应。这些功能性磁共振成像反应不受D_1/5受体拮抗剂SCH23390，但被N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂MK801降低。因此，谷氨酸能腹侧被盖区神经元已经足以触发内侧前额叶/前扣带回皮质和伏隔核的血氧水平依赖性反应。虽然多巴胺释放本身并不影响血氧水平依赖性反应，但它可以作为一个开关，允许形成血氧水平的依赖性反应。

关键词：电生理学；功能磁共振成像；快速扫描循环伏安法；海马；光遗传学；腹侧被盖区。

©作者2015。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
刺激方案和激活路径。（a）连续100次电刺激穿通通路 Hz脉冲，持续8次 s直接激活海马结构（HC，用阴影表示）。HC通过谷氨酸能纤维投射到中隔、内侧前额叶皮层/前扣带回皮层（mPFC/ACC）和伏隔核（NAcc）上（用红色实心箭头表示）。此外，HC通过间接途径（红色虚线箭头所示）激活腹侧被盖区/黑质（VTA/SN）区域。VTA依次通过多巴胺能纤维（用绿色箭头表示）和非多巴胺能光纤（用粉红色箭头表示）投射到HC、隔膜、NAcc和mPFC/ACC上。因此，NAcc、mPFC/ACC和隔膜接受谷氨酸能和多巴胺能输入。刺激方案在顶部以蓝色方框表示（见材料和方法）。（b）用8次20脉冲的8次脉冲电刺激穿孔通路高强度的s直接激活HC（由暗阴影指示）。在这种情况下，HC投射到隔膜、mPFC/ACC和NAcc上，但不投射到VTA/SN区域。因此，NAcc、mPFC/ACC和隔膜仅接收来自HC的谷氨酸能输入。（c）用激光脉冲刺激VTA只激活该区域的多巴胺能神经元（用绿色表示）。这些神经元投射到HC、隔膜、NAcc和mPFC/ACC。刺激方案在顶部描述为蓝色方框。（d）电刺激VTA直接激活该区域的多巴胺能神经元（绿色）和非多巴胺能（红色），进而投射到中边缘系统的靶区。刺激方案在顶部以蓝色方框表示。

**图2。**
视觉诱发刺激VTA中的多巴胺能神经元。（a）一根光纤被长期植入，将激光脉冲传输到VTA区域。（b）脑图集中的绿色表示VTA的位置。（c）为了确定正确的位置，训练大鼠执行颅内自我刺激任务。（d，e）视蛋白表达和纤维放置的组织学确认。WT：CamKIIα启动子导致VTA注射部位周围绿色荧光光基因结构的表达。黑质多巴胺能细胞（SNc）中无明显蛋白表达。由于纤维尖端（*）的位置靠近VTA，因此光传播仅限于此区域，远离尖端的兴奋性细胞不会被绿光激发。较小的面板显示光纤尖端下方区域的放大视图。酪氨酸羟化酶（TH）免疫荧光（红色）和视蛋白表达（绿色）之间的良好对应是可见的（圆圈），但并非所有多巴胺能细胞都被转导，一些细胞表达视蛋白，但也没有显示TH免疫荧光。TH-Cre：视蛋白表达（绿色）和TH-免疫染色（红色）与上述区域相同，但在TH-受体下表达Cre重组酶的转基因大鼠中。与野生型大鼠类似，视蛋白表达和酪氨酸羟化酶的共同定位良好，这与Cre-loxP系统的预期一致。（f，g）野生型大鼠（f）在1 赫兹（n = 10）或25 赫兹（n = 6）脉冲刺激和TH-Cre大鼠（g）1 赫兹（n = 2）或25 赫兹（n = 6）脉冲刺激。海马体的位置由深赭色表示。刺激相关BOLD信号强度显著增加的区域用红色标记，刺激相关BODD信号强度明显降低的区域用蓝色标记。

**图3。**
连续100次电刺激穿孔通路时的BOLD反应模式 8 Hz脉冲 s.（a）在重复刺激穿孔通路期间，一只动物体内显著激活的体素的空间分布。分析的感兴趣区域（ROI）用红色方框表示。植入电极会导致轻微伪影（绿色箭头，rec = 单极记录电极 = 双极刺激电极）。（b）在控制条件下重复刺激穿孔通路期间显著BOLD反应的分布总结（n = 13），在SCH23390（n）的见证下 = 11）和MK801（n = 8). （c）比较三种条件下相应ROI中所有显著激活体素的BOLD时间序列。灰色方框表示刺激列车的位置。最后六个序列的平均BOLD响应汇总在右侧（绿色星号表示对照组和MK801治疗组之间存在显著差异，蓝色星号表示控制组和SCH2330治疗组之间有显著差异）。HC：海马结构，NAcc：伏隔核，mPFC/ACC：内侧前额叶皮层/前扣带回皮层，VTA/SN：腹侧被盖区/黑质。

**图4。**
体内快速扫描循环伏安法检测到多巴胺释放到伏隔核。（a）用连续100刺激穿通通路 8 Hz脉冲 s导致可检测到的多巴胺释放到NAcc（1.4 ± 0.2 微米）。多巴胺的释放是短暂的，在连续刺激期间是可重复的（上半部分）。相同的刺激方案导致大鼠大脑中产生广泛的BOLD反应，包括NAcc区域（下部，箭头）。（b）激光刺激VTA中的多巴胺能神经元导致大量多巴胺释放到NAcc中（4.6 ± 0.6 µM，顶部）。多巴胺释放到NAcc时，NAcc区域的BOLD信号强度没有显著变化（下半部分，箭头）。只有在上丘区观察到BOLD信号强度的显著刺激依赖性变化。（c） 100时通过10个脉冲对VTA区域进行电刺激频率重复率导致多巴胺短暂释放到NAcc（3.5 ± 0.4 微米）。相同的刺激方案引起了复杂而显著的BOLD反应，包括NAcc区域（下部，箭头）。

**图5。**
穿孔通路电刺激期间的BOLD反应模式，8次20脉冲的8次突发 s.（a）在重复刺激穿孔通路期间，一只动物体内显著激活的体素的空间分布。（b）用10列低强度脉冲（250 µA）和后续10列高强度脉冲（500 µA）在控制条件下（n = 5）或在SKF83959（n）在场的情况下 = 5），SCH23390（n = 5）或MK801（n = 5). （c）在SCH23390（红线）、MK801（绿线）或SKF83959（黑线）存在的情况下，对照状态下（蓝线）右侧海马、内侧前额叶皮质和伏隔核的BOLD时间序列总结。（d）右侧描述了两种情况下，即在低强度和高强度脉冲强度期间，最后八个序列的平均响应。

**图6。**
连续1次电刺激腹侧被盖区时的BOLD反应模式 Hz脉冲或8次10脉冲的8次突发 s.（a）电刺激一只动物VTA期间显著激活的体素的空间分布。红色方框表示感兴趣的区域。（b）连续1次重复电刺激VTA期间显著激活区域的三维可视化 Hz脉冲或10个脉冲中的8个脉冲。（c）在控制条件下，mPFC/ACC中相应的BOLD时间序列表明，产生类似的BOLD-反应需要不止一个连续的1Hz脉冲刺激。（d）控制条件下三个区域BOLD时间序列的比较（蓝线，n = 7），存在SCH23390（红线，n = 7）和MK801（绿线，n = 7). 为了可视化这两种拮抗剂的作用，右侧面板中描述了平均BOLD反应（序列1-10）。

**图7。**
应用刺激方案期间观察到的BOLD反应总结。比较了表征BOLD反应的血液动力学反应函数（HRF）。（a）连续100次电刺激穿通通路 8 Hz脉冲 s触发了大鼠大脑不同区域的BOLD反应。在此刺激条件下，NAcc（橙色线）的最大BOLD反应超过mPFC/ACC（蓝色线）的最高BOLD响应。（b）用高强度脉冲对穿孔通路的电刺激也会在大脑的不同区域触发BOLD反应。在这种刺激条件下，mPFC/ACC（蓝线）的BOLD反应超过NAcc（橙线）的反应。（c） VTA的电刺激也在不同区域触发BOLD反应。mPFC/ACC中的BOLD响应（蓝线）再次超过NAcc中的响应（橙线）。（d）所有刺激条件下mPFC/ACC中HRF的比较。虽然在电VTA（虚线）和高强度脉冲刺激穿通通路（虚线法）期间HRF的初始斜率相似，但在低强度连续脉冲刺激期间（实线法），初始斜率延迟。为了进行比较，SCH23390（红色实线）和MK801（绿色实线）对连续100 包括Hz脉冲刺激。（e）在所有刺激条件下，NAcc中HRF的初始斜率相似。MK801的存在几乎消除了NAcc在连续100天内BOLD反应的形成 Hz脉冲刺激。（f）在VTA（虚线）电刺激期间和在连续100次电刺激穿孔通路期间，在VTA/SN区域观察到的HRF的初始斜率 Hz脉冲相同。同样，MK801的存在抑制了VTA/SN区域的BOLD反应。VTA：腹侧被盖区；mPFC/ACC：内侧前额叶/前扣带回皮层；NAcc：伏隔核。

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