De novo dominant ASXL3 mutations alter H2A deubiquitination and transcription in Bainbridge-Ropers syndrome

doi:10.1093/hmg/ddv499

案例报告

.2016年2月1日；25(3):597-608.

doi:10.1093/hmg/ddv499。 Epub 2015年12月8日。

Bainbridge-Ropers综合征中从头显性ASXL3突变改变H2A去泛素化和转录

附属公司

¹人类遗传学系。
²霍华德·休斯医学研究所，病理学系，泌尿学系，计算医学和生物信息学系，以及。
³美国密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院儿科。
⁴美国密歇根大学医学院人类遗传学系、儿科系。
⁵人类遗传学系，sbielas@umich.edu。

PMID： 26647312
预防性维修识别码：项目经理4731023
内政部： 10.1093/hmg/ddv499

案例报告

Bainbridge-Ropers综合征中从头显性ASXL3突变改变H2A去泛素化和转录

安希卡·斯利瓦斯塔瓦等。人类分子遗传学. 2016.

.2016年2月1日；25(3):597-608.

doi:10.1093/hmg/ddv499。 Epub 2015年12月8日。

附属公司

¹人类遗传学系。
²霍华德·休斯医学研究所，病理学系，泌尿学系，计算医学和生物信息学系，以及。
³美国密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院儿科。
⁴美国密歇根大学医学院人类遗传学系、儿科系。
⁵人类遗传学系，sbielas@umich.edu。

PMID： 26647312
预防性维修识别码：项目经理4731023
内政部： 10.1093/hmg/ddv499

摘要

在患有Bainbridge-Ropers综合征（BRS）的个体中发现了额外性梳样3（ASXL3）的从头截断突变，其特征是发育不良、全面发育迟缓、进食问题、张力减退、畸形特征、严重言语迟缓和智力残疾。我们在先前描述的BRS ASXL3突变原始簇之外，发现了三种分布在ASXL3上的新的杂合子截断变异体。使用从BRS患者建立的原代皮肤成纤维细胞来研究致病性变异体的功能影响。突变等位基因的ASXL3 mRNA转录物容易发生非传感介导的衰变，ASXL3的表达降低。我们发现，ASXL3与BAP1相互作用，BAP1是一种水解酶，可从组蛋白H2A赖氨酸119（H2AK119Ub1）中去除单-鸟氨酸，作为Polycomb抑制性氘化（PR-DUB）复合物的成分。在ASXL3患者成纤维细胞中观察到H2AK119Ub1的显著增加，突出了ASXL3在PR-DUB介导的氘化中的重要功能作用。比较ASXL3患者和对照组成纤维细胞的转录体，以研究染色质变化对转录调控的影响。在ASXL3患者成纤维细胞中564个显著差异表达基因（DEG）中，52%上调，48%下调。DEG在影响转录调控、发育和增殖的分子过程中富集，与BRS的特征一致。这是第一个与H2AK119Ub1去泛素化缺陷相关的单基因疾病，表明H2A单泛素化的动态调控在BRS的转录调控和病理生理学中具有重要作用。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
致病性截短的特征*ASXL3标准*变体。(A类)36个月大的先证者I的面部特征表现为低耳位、宽鼻梁、稀疏的弓形眉毛、眼睑裂向下倾斜、额头宽阔且眶周充盈。(B)先证者I的脑部MRI显示小脑正常发育不良（单星）、胼胝体发育不良（白色箭头）、硬膜下间隙增大（两个红色箭头）和白质体积减小。(C类)Proband II有一个小下巴，下垂的眼睑裂和边缘低垂的耳朵。(D类)Proband II显示小脑发育不全（单星）和胼胝体缩短（白色箭头）。(E类)ASXL3和致病性变体的主要功能单元示意图。新颖*ASXL3标准*变体用红色箭头表示。前面描述的截断*ASXL3标准*变体（MCR中的橙色箭头簇，橙色框）。误解*ASXL3标准*孤独症谱系障碍患者（绿星）中发现的变异。ASXL3功能单元显示为相应的氨基酸。A类*SXL3系列*外显子11和12的长度分别为1.9和3.7 kb，包含约6.8 kb ASXL3开放阅读框的约5.6 kb。

**图2。**
截断特性*ASXL3标准*患者成纤维细胞的变异。(A类)ASXL3 C-末端V5/His标记结构和氨基酸长度示意图（aa），由α-ASSL3抗体识别的ASXL3区域（橙色抗体），与ASXL1和2的BAP1结合区域（灰色条）具有89%同源性的ASXL3N末端，先证者I截断变体（红色箭头）。(B)比较ASXL3患者内源性全长ASXL3表达的两个生物复制品的Western blot^+/英尺和控制ASXL3^+/+成纤维细胞（+/fs到+/+）。过表达的fl-ASXL3-V5/His在～280 kDa处运行，对应于由α-ASXL3抗体识别的成纤维细胞裂解物的最高分子量带。fl-ASXL3-V5/His被α-ASXL3和α-V5抗体识别。β-肌动蛋白作为负荷对照。(C类)ASXL3内源性全长ASXL3蛋白的定量^+/英尺和控制ASXL3^+/+成纤维细胞与β-actin表达的关系，n个=3（误差条表示SD；*P（P）= 0.04). (D类)过表达的tr-ASXL3-V5/His被α-ASXL3和α-V5抗体识别。ASXL3中未检测到具有可比分子量的条带^{+/金融服务}和控制ASXL3^+/+细胞裂解物。(E类)来自ASXL3的ASXL3转录物的qRT-PCR分析^+/英尺和控制ASXL3^+/+与GAPDH相关的成纤维细胞cDNA，n个=3（误差条表示SD***P（P）*= 0.005).

**图3。**
ASXL3与BAP1相互作用，截断突变改变组蛋白H2A泛素化。(A类)BAP1-Flag和tr-ASXL3-V5/His分别在293 T中共过表达。当与BAP1-Frag共过表达时，ASXL3的N末端片段在转录后被修改，并被视为相应通道中的双链。用α-V5和α-标记抗体进行相互联合免疫沉淀。BAP1-Flag优先结合转录后修饰的tr-ASXL3-V5/His片段。(B)H2AK119Ub1和H3K27Me3酸提取组蛋白水平比较*ASXL3标准^+/+*和*ASXL3标准^+/英尺*成纤维细胞。H3用作加载控制。H2AK119Ub1增加了5倍*ASXL3标准^+/英尺*成纤维细胞与H3水平的比较。标准化H3K27Me3酸提取组蛋白水平在*ASXL3标准^+/+*和*ASXL3标准^+/英尺*成纤维细胞，n个=3（误差条表示SD****P（P）*= 0.001).

**图4。**
转录组分析*ASXL3标准^+/英尺*成纤维细胞。(A类)不同上调和下调转录物的百分比*ASXL3标准^+/英尺*成纤维细胞。5%的差异表达转录物被鉴定为非编码RNA(B)火山图：所有564个显著的DEG（绿点）均以其测量的表达变化（log）表示₂褶皱变化）及其变化的意义₁₀(*P（P）*-值）]。重要性表示为*P（P）*-值。(C类)红色圆圈是KEGG路径，根据错误发现率具有显著的标准化富集分数*P（P）*-值（FDRP（P）-值）进行多假设检验。根据每条途径中富集的二甘醇的数量绘制每条途径的影响图(第页-Acc）和扰动(第页-ORA）基于在通路拓扑中测量的表达变化。根据FDR，黑点表示未达到显著性的KEGG途径*P（P）*-计算的值。(D类)显著富集的KEGG途径及其FDRP（P）-价值。

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