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.2016年1月;15(1):15-22.
doi:10.1158/1535-7163.MCT-15-0408。 Epub 2015年12月4日。

DNA修复抑制剂DT01作为结肠肝转移化疗增敏的新治疗策略

附属公司

DNA修复抑制剂DT01作为结肠肝转移化疗增敏的新治疗策略

尼米塔一世赫拉特等。 摩尔癌症治疗. 2016年1月.

摘要

结直肠癌转移性肝病是一个重要的临床问题。这主要归因于不可切除的转移瘤,其对可用的化学疗法通常表现出较低的敏感性,并部分通过某些DNA修复功能的过度激活而产生耐药性。联合治疗显示出一些疾病得到了控制;然而,仍然需要更有效的化疗来实现结直肠癌肝转移的根除。我们研究了新型DNA修复抑制剂Dbait与常规化疗的耐受性和疗效。Dbait模拟双链断裂并激活损伤信号,从而抑制单链和双链DNA修复酶的募集。在体外,Dbait治疗可提高HT29和HCT116结直肠癌细胞系的敏感性。在体内,评估了胆固醇偶联的临床形式Dbait DT01的药代动力学、生物分布和疗效。评估DT01与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶在HT29肝内异种移植小鼠(用作结直肠癌肝转移模型)中的化学增敏能力。DT01的高摄取表明肝脏是一个特定的靶点。与单纯化疗相比,DT01联合奥沙利铂和5-氟尿嘧啶治疗的肝转移模型显示出显著的抗肿瘤疗效(平均值:501 vs.872 mm(2),P=0.02)。肿瘤体积的减少进一步与坏死、增殖、血管生成和凋亡的显著组织学变化相关。DT01的重复周期不会增加化疗毒性。DT01联合常规化疗治疗转移性肝癌可能是一种安全有效的治疗策略。

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