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比较研究
.2016年1月15日；291(3):1514-28.
doi:10.1074/jbc。M115.684399。 Epub 2015年11月24日。

1α，25-二羟基维生素D3调节人体骨骼肌细胞线粒体耗氧量和动力学

扎卡里·C·瑞恩 1, 西奥多·A·克雷格 1, 克利福德·D·福尔摩斯 1, 王学伟 2, 伊恩·兰扎 1, Niccole S Schaible公司 三, 杰弗里·索尔兹伯里 4, K Sreekumaran Nair公司 1, 安德烈·特齐克 1, 加里·西克 三, 库马尔 5
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比较研究

1α，25-二羟基维生素D3调节人体骨骼肌细胞线粒体耗氧量和动力学

扎卡里·C·瑞恩等。 生物化学杂志. .

摘要

维生素D缺乏和慢性肾功能衰竭患者存在肌肉无力和肌病，其中活性维生素D3代谢物1α，25-二羟维生素D3（1α，25（OH）2D3）的浓度较低。为了评估1α，25（OH）2D3在骨骼肌中的作用机制，我们检测了1α，25-（OH。1α，25（OH）2D3处理的细胞线粒体耗氧量（OCR）增加。缺乏1α-羟基的维生素D3代谢物（维生素D3、25-羟基维生素D3和24R、25-二羟维生素D3）降低或无法增加OCR。1α-羟基维生素D3没有增加OCR。在1α，25（OH）2D3处理的细胞中，线粒体体积、分支和融合前蛋白OPA1（视神经萎缩1）的表达增加，而分裂前蛋白Fis1（分裂1）和Drp1（动力蛋白1样）的表达减少。磷酸化丙酮酸脱氢酶（PDH）（Ser-293）和PDH激酶4（PDK4）在1α，25（OH）2D3处理的细胞中降低。1α，25（OH）2D3处理的细胞PDH活性有增加的趋势（p=0.09）。编码线粒体蛋白的83个核mRNA在1α，25（OH）2D3处理后发生改变；PDK4 mRNA显著减少，PDP2 mRNA增加。编码调节线粒体生物发生蛋白的MYC、MAPK13和EPAS1 mRNA在1α，25（OH）2D3处理后增加。在1α，25（OH）2D3治疗后，观察到涉及肌肉收缩、局部粘附、整合素、JAK/STAT、MAPK、生长因子和p53信号通路的1947 mRNA编码蛋白表达的维生素D受体依赖性变化。1α，25（OH）2D3诱导或抑制了5个微小RNA。1α，25（OH）2D3调节线粒体功能、动力学和酶功能，这些可能会影响肌肉力量。

关键词：1,25-二羟维生素D3；RNA-seq；WTSS；细胞信号；基因表达；线粒体；耗氧量；骨骼肌；维生素D。

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数字

图1。
图1。
维生素D受体在人体肌肉和肌肉细胞中表达。 A类，使用多克隆VDR抗血清在正常人骨骼肌切片中定位VDR（放大倍数×100；插入放大倍数，×400）。B类用VDR预吸附的多克隆VDR抗血清在正常人骨骼肌切片中定位VDR（放大倍数×100；插入放大倍数，×400）。C类，使用多克隆VDR抗血清在人类骨骼肌细胞原代培养物中定位VDR（放大倍数×100；插入放大倍数，×630）。天，使用预吸附VDR的多克隆VDR抗血清在人骨骼肌细胞原代培养物中定位VDR（放大倍数×100；插入放大倍数，×630）。E类，使用多克隆VDR抗体通过活检获得的正常人类骨骼肌组织匀浆的Western blot。F类，使用多克隆VDR抗体对人类骨骼肌细胞原代培养物匀浆进行Western blot。R（右），重组VDR。
图2。
图2。
1α，25（OH）2天三增加人类骨骼肌细胞原代培养中的细胞OCR。 A类，OCR在1α，25（OH）存在下2天三(n个=5）或车辆(n个=8）和各种抑制剂。B类，1α，25（OH）的影响2天三或载体基础呼吸。C类，1α，25（OH）的影响2天三或车辆最大呼吸。天，1α，25（OH）的影响2天三或载具耦合呼吸。E类，1α，25（OH）的影响2天三或车辆处于备用状态。F类，增加1α，25（OH）浓度的影响2天三关于最大呼吸（载体(n个= 3), 1 × 10−11 米(n个= 4), 1 × 10−10 米(n个= 4), 1 × 10−9 米(n个= 3).第页1α，25（OH）每个浓度的值（与溶媒相比）2天三如下：1×10−11 米,第页= 0.19, 1 × 10−10 米,第页= 0.08, 1 × 10−9 米,第页= 0.04). 中的所有值A–F以平均值±标准偏差表示(误差线).
图3。
图3。
各种维生素D代谢物/类似物对人类骨骼肌细胞原代培养中细胞OCR的影响。 A类在存在或不存在维生素D代谢物和各种抑制剂的情况下，OCR。B类维生素D代谢物或载体对基础呼吸的影响。C类维生素D代谢物或载体对最大呼吸的影响。天维生素D代谢物或载体对耦合呼吸的影响。E类，维生素D代谢产物或载体对储备能力的影响。左上，维生素D三；右上角，25（OH）D三；左下角，24R，25（OH）2天三；右下角，1α（OH）D三。中的所有值A–E表示为平均值±S.E(误差线). 所有重复的最小值为n个= 7.催化裂化装置，羰基氰化物第页-三氟甲氧基苯腙*，第页≤ 0.05.
图4。
图4。
1α，25（OH）2天三增加线粒体体积和碎片。 A类和B类，1α，25（OH）的影响2天三或线粒体体积密度载体（线粒体体积归一化为总细胞体积）(A类)线粒体形态计量学（长宽比和形状因子）(B类).C类，1α，25（OH）的影响2天三或线粒体超微结构上的载体。对于所有测量，重复次数为10次。数值表示为平均值±S.E(误差线). *,第页≤ 0.05.
图5。
图5。
1α，25（OH）的影响2天三关于线粒体融合（OPA1、Mfn1和Mfn2）和分裂（Fis1和Drp1）的介质。 A类，经载体处理的细胞中OPA1的表达校正为Vdac1/porin的表达(n个=4）或1α，25（OH）2天三(n个= 5).B类，Mfn1和Mfn2的表达校正为Vdac1/porin在经载体处理的细胞中的表达(n个=4）或1α，25（OH）2天三(n个= 5).C类，Fis1的表达校正为Vdac1/porin在经载体处理的细胞中的表达(n个=4）或1α，25（OH）2天三(n个= 5).天，Drp1的表达校正为Vdac1/porin在用载体处理的细胞中的表达(n个=4）或1α，25（OH）2天三(n个= 5). 数值表示为平均值±S.E(误差线). *,第页≤ 0.05.
图6。
图6。
1α，25（OH）的影响2天三磷酸化PDH、PDK4和PDP2的表达。 A类，经载体处理的细胞中Vdac1/porin表达校正的磷酸化PDH表达(n个=4）或1α，25（OH）2天三(n个= 5).B类，PDK4的表达校正为Vdac1/porin在经载体处理的细胞中的表达(n个=4）或1α，25（OH）2天三(n个= 5).C类，PDP2的表达校正了Vdac1/porin在经载体处理的细胞中的表达(n个=4）或1α，25（OH）2天三(n个= 5). 数值表示为平均值±S.E(误差线).
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