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.2016年1月15日；594(2):321-41.
doi:10.1113/JP271165。 Epub 2015年12月15日。

心肌梗死诱导心脏内神经系统的结构和功能重塑

Pradeep S Rajendran公司 1 2 三, 中村惠次郎 1 2, 奥卢吉米A Ajijola 1 2, 马尔马尔·瓦塞吉 1 2 三, J安德鲁·阿莫尔 1 2, 杰弗里·阿德尔 1 2 三, 卡利亚纳姆·什夫库马尔 1 2 三
附属公司

心肌梗死诱导心脏内神经系统的结构和功能重塑

Pradeep S Rajendran公司等人。 生理学杂志. .

摘要

要点：心脏内部（IC）神经元经历不同的形态和表型重塑，反映了心肌梗死（MI）的部位。梗死区传入IC神经元的神经信号减弱，而来自边缘和边远区的信号在心肌梗死后保留，形成“神经感觉边界区”。心肌梗死后，收敛的IC局部回路（处理）神经元增强了传导能力。心肌梗死后心脏固有神经系统内的功能网络连通性降低。心肌梗死降低了IC神经元对心室起搏的反应并改变了其特征。

摘要：心肌梗死（MI）后的自主调节障碍是一种重要的致病事件。内在心脏神经系统（ICNS）是一个位于心脏上的神经网络，它与自主调节密切相关。本研究的目的是在猪模型（对照组（n=16）vs.治愈的根尖前心肌梗死（n=18））中描述心肌梗死后ICNS的结构和功能重塑。从心脏内部神经元记录体内基础活动的微电极记录以及对传入和传出刺激的反应。对照组118个神经元和心肌梗死动物102个神经元在功能上分为传入、传出或会聚（接收传入和传出输入）。在对照组和心肌梗死组中，会聚神经元是最大的亚群（分别占47%和48%），心肌梗死后其转导能力增强。心肌梗死后神经元的传入保持不变。梗死区的传入减弱（对照组为19%，心肌梗死组为7%；P=0.03），形成“神经感觉边界区”，或传入信息的异质性。心肌梗死减少了前负荷变化的转导（对照组54%，心肌梗死组41%；P=0.05）。心肌梗死后，ICNS内的整体功能网络连通性或神经元对独立刺激对的反应能力降低。心肌梗死后心室起搏与心房起搏的神经元反应差异显著（对照组为63%，心肌梗死至心室起搏组为44%；P<0.01）。心肌梗死引起ICNS内的形态和表型变化。传入神经信号的改变和会聚神经元的重塑是缺血性心脏病的“神经特征”。

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数字

图1
图1。方法：心脏内神经元记录
A类，显示腹侧室间神经节丛（VIV GP）位置的示意图，从中记录神经元活动。B类，用于记录的16通道线性微电极阵列（LMA）体内VIV GP中包含的多个单个神经元的活动。C类，显示从LMA的单个电极（通道1）识别的两个固有心脏（IC）神经元（ICN 1和ICN 2）的活动的代表性迹线。ICN2插件是已识别神经元的扩展版本。D类，来自面板的神经元的基础活性C类与心脏周期有关。注意，两个神经元的活动主要在收缩期间聚集。右心室；左心室；心电图；LVP，左心室压。
图2
图2。心脏固有神经元的分析和功能分类
A类，在一个对照心脏的5个IC神经元中记录到尖峰活动。垂直虚线表示左室心外膜机械刺激的开始和偏移。ICN 1插件是已识别神经元的扩展版本。注意，与基线相比，神经元亚群表现出增加（ICN 2）、减少（ICN 3、4和5）或活动无变化（ICN 1）。在每条迹线的右侧显示了诱导活动变化的显著性水平。P（P）值是根据方法中描述的分析得出的。B类，总结了心肌梗死（MI）动物对心血管刺激的反应中神经元活动的诱发变化。水平行表示单个神经元对给定刺激的响应（垂直列）。绿色表示活动显著增加(P（P） < 0.05); 红色表示显著下降(P（P） < 0.05).C类，面板中描述的神经元功能分类B类根据神经元对心血管刺激的反应，将其分为传入、传出或会聚。传入神经元被定义为仅对RV或LV的心外膜机械刺激作出反应的神经元；下腔静脉暂时闭塞；和/或降主动脉暂时闭塞。传出神经元被定义为只对电刺激左侧（LCV）或右侧颈迷走神经（RCV）作出反应的神经元；电刺激左侧（LSG）或右侧星状神经节（RSG）；和/或双侧颈动脉（BCA）暂时闭塞。对传入和传出输入的激活作出反应的神经元被定义为会聚神经元。
图3
图3。心肌梗死诱导心脏固有神经元的形态和表型重塑
A类，显示对照组VIV GP苏木精和伊红（H&E）染色神经元的显微照片与.MI动物。B类，对照组心脏内（IC）神经元大小分布直方图与.MI动物。C类，对照组平均神经元大小与.MI动物。D类，显微照片显示对照组VIV-GP用胆碱乙酰转移酶（ChAT）染色与.MI动物。ChAT催化乙酰胆碱的合成，并被用于鉴定可能的胆碱能神经元。E类，对照组ChAT阳性神经元的百分比与.MI动物。F类，显微照片显示对照组VIV-GP用酪氨酸羟化酶（TH）染色与.MI动物。TH催化去甲肾上腺素合成中的限速步骤，并用于识别假定的肾上腺素能神经元（黑色箭头）。G公司，对照组TH阳性神经元的百分比与.MI动物。H（H），显微照片显示对照组VIV-GP被血管活性肠肽（VIP）染色与.MI动物。VIP是心脏功能的调节剂和假定传入神经元的标记物。我，对照组和心肌梗死动物中VIP阳性神经元的百分比。J型图为一个患有治愈的根尖前心肌梗死的猪心脏。图示VIV GP相对于梗死疤痕（白色虚线）的位置。K（K），对应心脏的短轴心脏磁共振图像。白色箭头表示疤痕组织导致的延迟性高强化区域。中的数据C类,E类,G公司和我表示为平均值±平均值标准误差（SEM）。曼·惠特尼U型测试用于C类,E类,G公司和我确定各组之间的重要性。比例尺英寸A类,D类,F类和H（H）代表50μm。
图4
图4。心肌梗死诱导心脏内神经元的不同形态和神经化学重塑
A类，示意图显示了右心房神经节丛（RA GP）、右边缘动脉神经节丛、背侧室间神经节丛和VIV GP的位置。RA GP和RMA GP分别优先影响右心房和RV，而DIV GP和VIV GP对LV具有优先影响。B类，显示对照组研究的神经节丛（GPs）H&E染色神经元的显微照片与.MI动物。C类，对照组GP中IC神经元的平均大小与.MI动物。D类，照片显示GPs被VIP染色与.MI动物。E类，对照组GP中VIP阳性神经元的百分比与.MI动物。中的数据C类和E类表示为平均值±SEM。曼·惠特尼U型测试用于C类和E类确定各组之间的重要性。比例尺英寸B类和D类代表50μm。RA，右心房；洛杉矶，左心房。
图5
图5。心肌梗死不会引起心脏内神经元功能或时间特征的整体变化
A类，对照组IC神经元基线放电率直方图与.MI心脏。B类，对照神经元的功能分类与.MI心脏。C类对照组神经元的心脏周期相关周期与.MI心脏。注意，神经元亚群表现出舒张相关活动、收缩相关活动、舒张和收缩相关活动或随机行为。心肌梗死没有显著改变神经元的功能或时间特征。Aχ2测试用于B类和C类确定各组之间的重要性。
图6
图6。心肌梗死诱导心脏固有神经元的传入和传出重塑
A类心外膜机械刺激的部位，用于评估IC神经元传递来自RV或LV的机械敏感性传入输入的能力。B类，接受来自LV心尖（梗死）的机械敏感性输入的神经元百分比与RV和LV（边境和偏远地区）处于受控状态与.MI心脏。C类，对照组对短暂下腔静脉阻塞或主动脉闭塞反应的神经元百分比与.MI心脏。IVC和主动脉闭塞分别用于评估神经元传递前负荷和后负荷变化的能力。D类，控制中传递多个传入输入的神经元百分比与.MI心脏。E类，分别通过颈迷走神经刺激（VNS）和星状神经节刺激（SGS）评估对照组接受副交感和/或交感神经系统传出输入的神经元百分比与.MI心脏。F类，对照组对短暂性双侧颈动脉闭塞有反应的神经元百分比与.MI心脏。颈动脉闭塞用于评估压力反射调节神经元传出输入的能力。Aχ2测试用于B类,C类,D类,E类和F类以确定各组之间的显著性。
图7
图7。心脏固有神经元对起搏反应的分析和功能分类
A类，在对照动物的5个IC神经元中记录到尖峰活动。垂直虚线表示右心室流出道（RVOT）心外膜起搏的开始和偏移。ICN 1插件是已识别神经元的扩展版本。请注意，神经元的亚群与基线相比活动增加、减少或无变化。轨迹右侧显示了每个神经元活动诱导变化的显著性水平。P（P）根据方法中所述的分析得出值。B类，总结了心肌梗死动物局部心外膜起搏引起的神经元活动的诱发变化，以及对其他心血管刺激的反应。绿色表示活动显著增加(P（P） < 0.05); 红色表示显著下降(P（P） < 0.05).C类，面板中描述的速度反应神经元的功能分类B类使用图2中概述的协议。右心耳。
图8
图8。心肌梗死改变心脏固有神经元对起搏的反应和特征
A类，对照组中RAA、RVOT、RV心尖或LV心外膜起搏反应的IC神经元百分比与.MI心脏。心肌梗死导致心室神经元反应的差异性降低与.心房起搏。B类，控制中速度反应神经元的功能分类与.MI动物。心肌梗死改变了梗死区（LV心尖）和边远区（RVOT）起搏的反应特征。Aχ2测试用于确定组间的显著性。
图9
图9。内源性心脏神经元的状态依赖性
对照组RAA、RVOT、RV心尖部或LV心外膜起搏时基线和反应时的IC神经元活性与.MI动物。神经元根据诱发的增加进行细分与.起搏后活动减少。基础活性低的神经元被起搏激活，而基础活性高的神经元被抑制，这表明其具有状态依赖性。数据以平均值±SEM表示。Wilcoxon的符号秩检验用于确定组间的显著性*P（P） < 0.01.
图10
图10。心肌梗死降低了心脏固有神经系统内的功能网络连通性
A类，IC神经元响应一个刺激的条件概率(X（X）,x个轴）也对另一刺激作出反应(Y（Y）,年‐轴）。B类，控制动物刺激之间相互依赖的相互作用的图形表示。C类，一个神经元对一个刺激作出反应的条件概率(X（X）,x个轴）也对另一刺激作出反应(Y（Y）,年心梗动物。D类，心肌梗死动物刺激之间相互依赖的相互作用的图形表示。色标输入A类和C类表示每次发生的概率级别。箭头厚度inB类和D类与条件概率的强度成正比。仅显示概率≥0.6的链接。传入和传出刺激分别用蓝色和红色表示。心房（A步）和心室起搏（V步）用黑色表示。
图11
图11。心肌梗死后心内神经系统的功能重塑
A类，示意图，显示了内在心脏神经系统（ICNS）和心脏之间的神经连接，以及来自健康心脏神经轴高级中心的输入。B类示意图显示了心肌梗死后ICNS与心脏之间的神经连接发生的变化。与心脏的边缘和边远区域相比，收敛性局部回路神经元（LCN）的交感和副交感输入增加，而梗死的传入输入减少。绿色和红色虚线和连续线分别代表节前和节后纤维。
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