GIRK Channels Mediate the Nonphotic Effects of Exogenous Melatonin

doi:10.1523/JNEUROSCI.1597-15.2015

.2015年11月11日；35（45）：14957-65。

doi:10.1523/JNEUROSCI.1597-15.2015。

GIRK通道介导外源性褪黑素的非光效应

劳伦·哈布利茨¹, Hylton E Molzof公司¹, 凯瑟琳·E·亚伯拉罕森², 乔安娜·M·库珀², 丽贝卡·A·普洛塞², 凯伦·甘布尔^三

附属公司

¹阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学精神病学和行为神经生物学系，邮编：35294。
²田纳西州诺克斯维尔市田纳西大学生物化学与细胞分子生物学系，邮编：37996。
^三阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学精神病和行为神经生物学系，邮编35294klgambe@uab.edu。

PMID： 26558769
预防性维修识别码：项目经理4642232
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.1597-15.2015年

GIRK通道介导外源性褪黑素的非光效应

劳伦·哈布利茨等。神经科学. 2015.

.2015年11月11日；35(45):14957-65.

doi:10.1523/JNEUROSCI.1597-15.2015。

作者

劳伦·哈布利茨¹, Hylton E Molzof公司¹, 凯瑟琳·E·亚伯拉罕森², 乔安娜·M·库珀², 丽贝卡·A·普洛塞², 卡伦·L·甘布尔^三

附属公司

¹阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学精神病学和行为神经生物学系，邮编：35294。
²田纳西州诺克斯维尔市田纳西大学生物化学与细胞分子生物学系，邮编：37996。
^三阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学精神病和行为神经生物学系，邮编35294klgambe@uab.edu。

PMID： 26558769
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内政部： 10.1523/JNEUROSCI.1597-15.2015年

摘要

补充褪黑素已被用作几种疾病的治疗剂，但对褪黑素同步昼夜节律的潜在机制知之甚少。G蛋白信号在褪黑素诱导的运动行为相移中起着重要作用，褪黑素受体激活爪蟾卵母细胞中G蛋白偶联的内向整流钾（GIRK）通道。本研究验证了褪黑素通过GIRK通道激活影响视交叉上核（SCN）中央时钟的昼夜节律和电活动的假说。与野生型同窝小鼠不同，GIRK2基因敲除（KO）小鼠在第三天皮下注射褪黑激素后，无法进行提前轮转行为。此外，通过联合使用GIRK通道拮抗剂第三肽q（TPQ）可以阻断褪黑素对SCN生物钟的体外相位重置。SCN神经元的松斑电生理记录显示，褪黑素引起的平均动作电位率显著降低。用TPQ和GIRK2 KO小鼠SCN切片处理的SCN切片中，这种作用消失。褪黑素诱导的放电抑制与TPQ阻断的内向电流增加相对应。最后，应用强效褪黑素受体激动剂拉梅尔通，以GIRK依赖的方式显著降低SCN神经元内的放电频率并增加内向电流。这些结果首次表明GIRK通道对SCN内褪黑素和ramelteon的作用是必要的。这项研究表明，GIRK通道可能是具有昼夜节律紊乱证据的疾病的替代治疗靶点，包括异常褪黑激素信号。

重要性声明：尽管补充褪黑素被广泛用于治疗睡眠中断和其他神经疾病，如癫痫和抑郁症，但没有研究阐明褪黑素诱导的神经元活动变化与其治疗效果之间的分子机制。在这里，我们使用行为和电生理技术来解决这一科学鸿沟。我们的结果表明，褪黑素和拉美尔通是一种有效的临床相关褪黑素受体激动剂，通过激活G蛋白偶联的内向整流钾（GIRK）通道，显著影响视交叉上核神经元的神经生理功能。鉴于GIRK通道对神经元兴奋性的重要性（迄今为止，已有超过600篇关于这些通道的出版物），我们的研究应该会在癫痫、成瘾和认知等领域引起神经科学家的广泛兴趣。

关键词：GIRK；昼夜节律；夹带；褪黑素；非热点；视交叉上核。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
褪黑素诱导的WT和GIRK2 KO小鼠昼夜活动相移。个体WT的代表性、双绘动作图(A类,C类,E类)或KO(B,D类,F类)用载体治疗的小鼠(A类,B)或褪黑激素(C类–F类)顶部显示小时，左侧显示日期。将WT和KO小鼠置于恒定的黑暗中（用灰色阴影表示），并在CT10连续治疗3天，注射100μl溶媒（3%乙醇/盐水）或褪黑素（0.39μl米). 治疗以黑圈表示；活动套装的最佳拟合线以白色显示，延伸拟合线以细白色显示。黑色箭头表示注射后的第二天（用于相移预测；参见材料和方法）。黑色勾号表示活动计数。虚线矩形突出显示的区域在中放大E类和F类比较褪黑激素治疗前后WT和KO动物的相移。

**图2。**
GIRK2对于褪黑激素对车轮运行活动的阶段性促进作用是必要的。A类，在CT10皮下注射100μl溶媒（3%乙醇/生理盐水）或褪黑素（0.39μl）3 d后，车轮运行活动节律的平均相移（平均值±SEM）米)在WT和KO小鼠中*与所有其他组显著不同，第页< 0.05.B治疗前KO和WT小鼠的自由运行期（平均值±SEM）。C类，用溶媒或褪黑素治疗后的累积自由运行期（平均值±SEM）*第页< 0.05.

**图3。**
体外褪黑激素相位重置需要GIRK通道激活。A类，四个单独实验的代表性神经元活动记录。所示为对照实验（左上角）和第一天在ZT10处理切片的实验中获得的SCN神经元活动的2 h平均值±SEM在体外用指示的化合物。水平条表示动物群中的灯熄灭时间；竖杠、药物治疗时间；虚线，控制实验中的平均峰值时间。B、ZT10处理10分钟至SCN脑片引起的平均+SEM相移*第页< 0.05.

**图4。**
GIRK通道是褪黑素诱导抑制SCN动作电位放电所必需的。A类，溶媒和褪黑激素（1μ米)-在存在和不存在TPQ（0.2μ米). *第页< 0.05.B，每组内不同单个神经元的代表性松斑痕迹（5 s）A类.C类，溶媒和褪黑激素（1μ米)-在GIRK2 KO SCN切片中ZT10–ZT12期间处理的细胞。

**图5。**
褪黑素在SCN神经元中诱导内向GIRK电流。A类，溶媒和褪黑素（1μ）的峰值内向电流（平均值±SEM）米)-在有无TPQ（0.2μ米). *第页< 0.05.B，每组内不同神经元的典型电压灯斜坡轨迹。在TTX（1μ米)荷包牡丹碱（30μ米),d日-AP5（50μ米)，CNQX（10μ米)和CdCl₂(200 μ米)阻断突触传递和30米米氯化钾增加钾电导。

**图6。**
GIRK通道介导SCN内ramelteon的抑制作用。A类，车辆和ramelteon的动作电位率（平均值±SEM）（10 p米)-在有无TPQ（0.2μ米). *第页< 0.05.B，每组内不同单个神经元的代表性松斑痕迹（5 s）A类.C类，车辆和ramelteon的峰值内向电流（平均值±SEM）（10 p米)-在有无TPQ（0.2μ米). *第页< 0.05.D类，每组内不同神经元的典型电压灯斜坡轨迹。的录制C类和D类在TTX（1μ米)荷包牡丹碱（30μ米),d日-AP5（50μ米)，CNQX（10μ米)和CdCl₂(200 μ米)阻止突触传递。中的录制C类和D类在30米内完成米细胞外KCl。

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