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.2016:28:49-57.
doi:10.1007/8904_2015_515。 Epub 2015年11月5日。

LARS2变异体与水疱病、乳酸病、铁粒细胞性贫血和多系统衰竭相关

丽莎·莱利 1 2, 乔·勒·鲁丁格·蒂里昂 三, 克劳斯·施密茨-阿贝 4 5 6, 大卫·R·托本 7, 瑞安·L·戴维斯 8, 朱莉安娜·特奥 9, 苏珊·阿尔巴克尔 10, 桑德拉·T·库珀 11 12, 院长R Campagna 13, 马加里·弗鲁吉耶 三, 基里亚科斯·马基亚诺 4 5, 卡罗琳·M·苏 8, 马克·D·弗莱明 13, 约翰·克里斯托杜鲁 14 11 15
附属公司

LARS2变异体与水疱病、乳酸病、铁粒细胞性贫血和多系统衰竭相关

丽莎·莱利等。 JIMD代表. 2016.

摘要

线粒体氨酰-tRNA合成酶中的致病性变体导致广泛的线粒体呼吸链疾病，尽管它们在线粒体蛋白质合成中起着共同作用。LARS2编码线粒体亮氨酸-tRNA合成酶，将亮氨酸连接到其同源tRNA。LARS2中的序列变异以前曾与以卵巢早衰和听力损失为特征的佩罗综合征相关（OMIM#615300）。在这项研究中，我们报告了LARS2中与严重多系统代谢紊乱相关的变异。先证者早产，患有严重乳酸酸中毒、水肿和铁粒细胞性贫血。她患有多系统并发症，包括肺透明膜病、心功能受损、凝血病、肺动脉高压和进行性肾病，并于5日龄时死亡。患者DNA的全外显子测序显示LARS2中存在复合杂合变体（c.1289C>T；p.Ala430Val和c.1565C>A；p.Thr522Asn）。c.1565C>A（p.Thr522Asn）LARS2变异体以前曾与佩罗综合征相关，预计这两种已识别的变异体都具有损伤性（SIFT，PolyPhen）。先证者的肌肉和肝脏样本没有显示出明显的线粒体呼吸链酶缺乏。患者肌肉和肝脏的免疫印迹显示，肝脏中LARS2水平降低，患者肌肉和肝中复合物I蛋白水平降低。氨基酰化分析显示，与野生型LARS2相比，p.Ala430Val LARS2的催化效率损失了18倍，p.Thr522Asn的催化效率损失了9倍。我们认为，已确定的LARS2变异体是导致该婴儿出现严重多系统临床表型的原因，LARS2突变可导致可变表型。

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数字

图1
图1
患者血液和肝脏的组织学异常。(一)骨髓抽吸物的Perl’s铁染色显示环状铁粒细胞(箭头). (b条)May–Grunwald–Giemsa骨髓抽吸物染色显示前红细胞空泡化。(c（c）)肝门区髓外造血（主要是红细胞）的苏木精和伊红染色显示红细胞生成障碍，细胞核不规则，皱缩，双核细胞胞质嗜酸性变化。箭头表示：(一)正常有核红细胞。在场的大多数其他人都不正常。(b条)无核红细胞。(c（c）)含含铁血黄素的肝细胞
图2
图2
LARS2号机组变异及其对LARS2和RC复合物水平的影响。(一)识别c.1289C>T的患者DNA序列；p.Ala430Val和c.1565C>A；p.Thr522Asn公司LARS2号机组变体。(b条)LARS2序列比对显示p.Ala430和p.Thr522的位置红色以及物种间的保护。(c（c）)患者（P1）和对照（C1-4）肌肉和肝脏中LARS2和RC复合物（I-V）的免疫印迹分析。样本采集时的个体年龄以妊娠周（gw）或产后周（w）表示。VDAC1用作加载控制。(d日)LARS2致病性突变在大肠杆菌LARS晶体结构（PDB:4AQ7）。左侧面板：LARS2是与大肠杆菌显示催化域的LARS(青色)，编辑域(橙色)和C末端tRNA-结合域(灰色). 催化结构域结合ATP、亮氨酸和tRNA的3′末端卢并释放Leu–tRNA卢催化后。在大肠杆菌，编辑结构域参与错误充电的tRNA的水解卢（主要是异亮氨酸）。该域在LARS2中存在，但不起作用。右侧面板：相当于LARS2残基430和522的突变以黄色强调。它们分别位于类编辑结构域和催化结构域。Ala430对应于Leu403，Thr522对应于大肠杆菌LARS序列。tRNA的3′端卢受体螺旋显示为深灰色，与522位突变残基（Thr492 in大肠杆菌LARS）
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