Mitochondrial oncobioenergetic index: A potential biomarker to predict progression from indolent to aggressive prostate cancer

doi:10.18632/oncotarget.5487

.2015年12月15日；6(40):43065-80.

doi:10.18632/目标5487。

线粒体肿瘤生物能量指数：预测从惰性前列腺癌进展为侵袭性前列腺癌的潜在生物标志物

Praveen K Vayalil公司¹, 艾梅·兰德尔¹

附属公司

PMID： 26515588
预防性维修识别码：项目经理4767491
内政部： 10.18632/目标5487

线粒体肿瘤生物能量指数：预测前列腺癌从无痛到侵袭性进展的潜在生物标志物

Praveen K Vayalil公司等。肿瘤靶点. 2015.

.2015年12月15日；6（40）：43065-80。

doi:10.18632/目标5487。

作者

Praveen K Vayalil公司¹, 艾梅·兰德尔¹

附属

¹美国阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学伯明翰分校自由基生物学中心分子和细胞病理科病理学系。

PMID： 26515588
预防性维修识别码：项目经理4767491
内政部： 10.18632/目标5487

摘要

线粒体功能受到致癌基因和抑癌基因的改变以及肿瘤发生过程中微环境的变化的影响。所以，我们假设线粒体功能在前列腺肿瘤发展的每个阶段都会发生稳定和动态的改变。我们使用高通量呼吸测定法在RWPE-1细胞及其具有进行性恶性特征的致瘤克隆（RWPE-1<WPE-NA22<WPE-NB14<WPE-NBA11<WPE-NB26）中测试了这一假设。我们的研究表明线粒体含量不会随着恶性肿瘤的增加而改变。在癌前细胞（WPE-NA22和WPE-NB14）中，与RWPE-1细胞相比，单独或联合存在葡萄糖或谷氨酰胺时，OXPHOS升高，并且随着恶性程度的增加而降低。谷氨酰胺维持的OXPHOS高于葡萄糖，提示谷氨酰胺可能是前列腺上皮细胞生长和增殖的重要底物。糖酵解随着恶性程度的增加而显著增加，并遵循典型的Warburg现象。脂肪酸氧化（FAO）在致瘤克隆中显著降低，侵袭性WPE-NB26根本不利用FAO。在本文中，我们首次介绍了线粒体肿瘤生物能量指数（MOBI），这是一种癌细胞肿瘤生物能量分布的数学表示，在转化为局部癌前形态后显著增加，在前列腺肿瘤发生过程中，随着线粒体肿瘤生物能指数的增加，其迅速下降至正常值以下。我们已经在五种前列腺癌细胞系中验证了这一点，MOBI似乎与雄激素依赖性或线粒体含量无关，而是取决于癌症的分期。总之，我们认为MOBI可能是一种潜在的生物标记物，用于区分侵袭性癌症和惰性疾病。

关键词：生物能量学；线粒体；线粒体肿瘤生物能量指数；肿瘤生物能量学；前列腺癌。

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作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

**图1。RWPE-1及其致瘤克隆的线粒体含量**
柠檬酸合成酶活性**答：。**细胞在含有蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液中进行裂解，如“材料和方法”所述。数据表示为nmol/min/mg蛋白质。这些值是两个单独实验的平均值±SE（一式三份）。前列腺上皮细胞裂解物中柠檬酸合成酶和VDAC/孔蛋白的丰度B。用CS和VDAC/孔蛋白抗体对从细胞中分离的总蛋白进行印迹。显示了两个单独的western印迹的代表性图像。

**图2。在标准或底物限制分析介质中用MiST分析RWPE-1及其克隆的OncobioEnergy谱**
在标准XF分析介质中，将细胞接种在XF96平板上。取出培养基，用**答：。**标准XF分析培养基（DMEM，补充5.0 mM葡萄糖和4.0 mM谷氨酰胺，不含碳酸氢盐（pH 7.4）），或B。DMEM加葡萄糖（5.0 mM）或**C、。**谷氨酰胺（4 mM）作为唯一的能量底物，在MiST前1 h达到平衡。连续注射寡霉素（O）后，绘制不同细胞系的OCR随时间的变化曲线；FCCP（F）；和抗霉素（A）值是从两个独立实验的15-30个孔中观察到的平均值±SE[♦RWPE-1型;■ WPE1-NA22;▲ WPE1-NB14;● WPE1-NB11;■ WPE1-NB26]. 不同能量条件下RWPE-1及其致瘤克隆的主要肿瘤生物能量参数**D–G类。**细胞提供标准（点）或葡萄糖（对角条纹）或谷氨酰胺（固体填充）限制分析培养基。根据A-C中描述的每种底物对应的OCR迹线计算基础（D）、最大（E）ATP-依赖性/寡霉素抑制性（F）呼吸和储备容量（G）。数值是两个独立实验中15–30个孔的观察值的平均值±SE*第页与标准分析介质相比<0.05†第页与标准测定培养基和葡萄糖限制培养基相比，<0.05#第页与暴露于相应底物的RWPE-1细胞或WEP1-NA22相比，<0.05。

**图3。RWPE-1细胞及其致瘤克隆的代谢表型和细胞ATP水平**
**答：。**通过绘制基础OCR与从上述实验中获得的基础ECAR值（图2A），显示了具有代表性的XF PhenoGram。[●RWPE-1型;● WPE1-NA22;● WPE1-NB14;● WPE1-NB11;● 第1页至第26页].B。RWPE-1及其致瘤克隆中的ATP水平。细胞以2×10的密度播种⁴在上述完整培养基中，将细胞/孔分成三份，放置在96-well板中，并在37°C、5%CO中培养过夜₂使用CellTiter-Glo®测量ATP水平。

**图4。RWPE-1及其致瘤克隆中的内源性和外源性FAO**
接种细胞，第二天用含有降低浓度葡萄糖和谷氨酰胺的DMEM替换生长培养基，以耗尽细胞内的内源性底物。内源性FAO在含有BSA的KHB中进行。对于外源性FAO，替代BSA，添加棕榈酸酯-BSA作为唯一的能源。通过在添加BSA之前用ETO（40μM）处理细胞15分钟来确定由FAO引起的OCR，并按照“材料和方法”中所述进行MiST。**A和B。**内源性和外源性FAO导致的OCR痕迹[♦RWPE-1型;■ WPE1-NA22;▲ WPE1-NB14;● WPE1-NB11;■ WPE1-NB26];**C、。**巴萨尔，D。最大值，**E.公司。**由于FAO和**F、。**备用容量。对角条纹代表内源性，实心条纹代表外源性FAO。数值为两个单独实验中8–16口井的观测值的平均值±SE*第页与RWPE-1相比<0.05，†第页与WEP1-NA22相比<0.05。

**图5。用GlyST分析RWPE-1及其克隆的糖酵解谱**
在完整培养基中，将细胞接种在XF96平板上。24小时后，将培养基更换为含有2 mM谷氨酰胺且不含葡萄糖的分析培养基1.0小时。在三次ECAR测量后，依次添加葡萄糖（最终10 mM）寡霉素（最终1.0μM）和2DG（最终100 mM）。将得到的ECAR轨迹归一化为以百分比表示的基线（不含葡萄糖的ECAR），并用于计算“材料和方法”中描述的每个细胞的各种糖酵解参数。数值为两个独立实验中12至30口井的平均值±SE*第页与RWPE-1相比<0.05，与WPE1-NA22相比†。

**图6。不同患者不同恶性程度前列腺癌细胞系的癌细胞能量谱**
将细胞接种在标准XF测定培养基中的XF96平板上。取下培养基，用标准XF分析培养基（DMEM，补充5.0 mM葡萄糖和4.0 mM谷氨酰胺，不含碳酸氢盐（pH 7.4））替换，并在MiST前1 h平衡。连续注射寡霉素（O）后，绘制不同细胞系的OCR随时间的变化曲线；FCCP（F）；和抗霉素**答：。**[♦OPCT-3公司;■ OPCT-2公司;▲ OPCT-1公司;● DU145型;■ LNCaP公司]. 不同能量条件下RWPE-1及其致瘤克隆的主要肿瘤生物能量参数**B–E类。**如图6A所示，根据每个底物对应的OCR轨迹计算基础（B）、最大（C）ATP依赖性/寡霉素可抑制（D）呼吸和储备容量（E）。数值为两个独立实验中15-30口井的观测值的平均值±SE*第页与标准分析介质相比<0.05†第页与标准分析培养基和葡萄糖限制培养基相比，<0.05#第页与暴露于相应底物的RWPE-1细胞或WEP1-NA22相比，<0.05。来自不同患者的不同恶性程度前列腺癌细胞系的代谢表型被描述为一个典型的表型**F、。**

**图7。前列腺上皮细胞线粒体OncobioEnergy指数**
RWPE-1的MOBI及其致瘤克隆**答：。**以及少量商业上可买到的不同恶性程度的前列腺癌细胞系B。根据“材料和方法”中所述的图2和图6中OCR追踪获得的肿瘤生物能量参数计算。

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