Dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 promotes tumor angiogenesis in lung adenocarcinoma

doi:10.1007/s00428-015-1863-z

.2016年2月；468(2):179-90.

doi:10.1007/s00428-015-1863-z。 Epub 2015年10月29日。

二甲基精氨酸二甲氨基水解酶2促进肺腺癌肿瘤血管生成

小泽俊弘^1 2, Iyama信治¹, 丰田昭太郎¹, 坂田明子¹, Usui信戈^三, 南美由子¹, 佐藤幸雄⁴, Hizawa先生², 野口正彦⁵

附属公司

¹筑波大学医学院病理学系，地址：日本茨城筑波天野台1-1-1，邮编：305-8575。
²日本茨城筑波市筑波大学医学院肺内科。
^三日本茨城县东海NHO茨城东国立医院胸外科。
⁴日本茨城筑波大学医学院胸外科。
⁵筑波大学医学院病理学系，地址：日本茨城筑波县田田1-1-1号，邮编：305-8575。nmasayuk@md.tsukuba.ac.jp。

PMID： 26515557
预防性维修识别码：项目经理4778151
内政部： 2007年10月7日/00428-015-1863-z

二甲基精氨酸二甲氨基水解酶2促进肺腺癌肿瘤血管生成

小泽俊弘等。维丘斯拱门. 2016年2月.

.2016年2月；468(2):179-90.

doi:10.1007/s00428-015-1863-z。 Epub 2015年10月29日。

作者

小泽俊弘^1 2, Iyama信治¹, 丰田昭太郎¹, 坂田明子¹, Usui信戈^三, 南美由子¹, 佐藤幸雄⁴, Hizawa先生², 野口正彦⁵

附属公司

¹筑波大学医学院病理学系，地址：日本茨城筑波县田田1-1-1号，邮编：305-8575。
²日本茨城筑波大学医学院肺内科。
^三日本茨城县东海市NHO茨城县国立医院胸外科。
⁴日本茨城筑波大学医学院胸外科。
⁵筑波大学医学院病理学系，地址：日本茨城筑波天野台1-1-1，邮编：305-8575。nmasayuk@md.tsukba.ac.jp。

PMID： 26515557
预防性维修识别码：项目经理4778151
内政部： 2007年10月7日/00428-015-1863-z

摘要

尽管胚胎蛋白已被用作肿瘤标记物，但大多数对检测早期恶性肿瘤无效。在本研究中，我们开发了针对小型猪胎肺的小鼠单克隆抗体，并对其进行筛选，以找到恶性肿瘤早期产生的胚胎蛋白，重点是肺腺癌。我们发现了一个抗体克隆，它能对肺腺癌基质进行特异性染色。LC-MS/MS鉴定出该克隆所识别的蛋白质为二甲基精氨酸二甲氨基水解酶2（DDAH2），该酶具有抗动脉粥样硬化活性。DDAH2在恶性基质成纤维细胞中表达，在微创腺癌（MIA）和浸润性腺癌中的表达高于原位腺癌（AIS）。此外，DDAH2间质高表达的肿瘤预后较差。体外分析表明，DDAH2增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，诱导血管内皮细胞增殖和毛细血管样管形成。在切除的人类组织中，eNOS在侵袭性腺癌中的表达也高于AIS和正常肺组织，类似于DDAH2。我们的数据表明，DDAH2的表达与肺腺癌通过肿瘤血管生成的侵袭性相关。DDAH2的表达可能是肺腺癌的预后因素。

关键词：腺癌；血管生成；DDAH2；恶性基质；预后。

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数字

图1
杂交瘤克隆培养上清液免疫组化筛选。使用猪肺组织进行初步筛选，我们选择了能在胎儿小型猪肺中识别抗原的克隆(一)对成熟的猪肺没有反应(b条). 在第二次筛选中，使用正常肺组织和小肺腺癌，并选择仅与肺腺癌反应的克隆。**c（c）**正常人肺无染色。d日肺腺癌肿瘤基质染色。电子使用所选杂交瘤上清液作为主要抗体的Western blotting。从冷冻肺腺癌标本中提取的蛋白质在约30kDa处检测到蛋白带(1)但不是来自肺癌细胞系Calu-3(2)

图2
利用鳞状前体侵袭性腺癌原位杂交DDAH2 mRNA。一肿瘤基质中的成纤维细胞（HE染色）。b条成纤维细胞用反义cRNA探针对DDAH2 mRNA反应。**c（c）**当使用DDAH2 mRNA的sense-cRNA探针时，未发现反应性。肺腺癌中DDAH2的免疫组织化学研究。d日腺癌的代表性病例，表现为麻风生长模式。电子DDAH2-IHC（×10）和(**（f）**)DDAH2-IHC（×40）；肿瘤基质呈弥漫性染色，而肿瘤细胞呈阴性

图3
根据免疫组织化学染色的强度，将61例I期腺癌分为(一)DDAH2-强和(b条)DDAH2-弱。**c（c）**用对数库检验对无病生存期进行Kaplan-Meier分析

图4
DDAH2通过在肺腺癌中产生NO促进肿瘤血管生成。一肿瘤成纤维细胞衍生的DDAH2增加血管内皮细胞中eNOS的表达，并增强NO的生成，随后上调激酶级联。该途径刺激内皮细胞增殖和迁移，并导致血管生成。b条正常肺样本(n个 = 1）、AIS(n个 = 1）和侵袭性腺癌(n个 = 5）制备DDAH2和eNOS抗体并用于Western blot分析。使用与Western blotting相同的样本进行抗eNOS抗体免疫组化。血管内皮细胞用抗CD31抗体进行免疫组化。**c（c）**eNOS在侵袭性腺癌的血管内皮中强烈表达。d日在同一切片中用抗CD31抗体进行免疫组织化学**c.电子**正常肺血管内皮细胞eNOS阴性。**（f）**在同一切片中用抗CD31抗体进行免疫组织化学电子

图5
DDAH2诱导HUVEC增殖和毛细血管样管形成。一将重组人DDAH2蛋白以不同剂量（0.05–0.5μg/ml）添加到HUVEC中48小时。以PBS为对照。b条典型照片显示了重组人DDAH2蛋白对HUVEC形成毛细血管样管的影响。**c（c）**细胞增殖通过直接计数测定。d日测量了每个井的平均管长度。这些实验重复进行*第页 < 0.05

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1. Travis WD、Brambilla E、Noguchi M、Nicholson AG、Geisinger KR、Yatabe Y、Beer DG、Powell CA、Riely GJ、Van Schil PE、Garg K、Austin JH、Asamura H、Rusch VW、Hirsch FR、Scagliotti G、Mitsudomi T、Huber RM、Ishikawa Y、Jett J、Sanchez-Cespedes M、Sculier JP、Takahashi T、Tsuboi M、Vansteenkiste J、Wistuba I、Yang PC、Aberle D、Brambilla C、Flieder D、，Franklin W、Gazdar A、Gould M、Haslton P、Henderson D、Johnson B、Johnson D、Kerr K、Kuriyama K、Lee JS、Miller VA、Petersen I、Roggli V、Rosell R、Saijo N、Thunnissen E、Tsao M、Yanklewitz D。国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会：肺腺癌的国际多学科分类。《胸科肿瘤学杂志》。2011;6:244-285。doi:10.1097/JTO.0b013e318206a221。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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1. Noguchi M.肺腺癌的逐步进展——临床和分子意义。癌症转移评论2010；29:15–21. doi:10.1007/s10555-010-9210-y。-内政部-公共医学

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[9] Noguchi M.肺腺癌的逐步进展——临床和分子意义。癌症转移评论2010；29:15–21. doi:10.1007/s10555-010-9210-y。-内政部-公共医学

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