H3K23me2 is a new heterochromatic mark in Caenorhabditis elegans

doi:10.1093/nar/gkv1063

.2015年11月16日；43(20):9694-710.

doi:10.1093/nar/gkv1063。 Epub 2015年10月17日。

H3K23me2是秀丽隐杆线虫新的异色标记

朱利安·范达姆¹, 西蒙·西多利², 卢卡·马里亚尼¹, 卡斯滕·弗里斯¹, 杰斯珀·克里斯滕森¹, 克里斯蒂安·赫林^三, 奥勒·延森（Ole N Jensen）², 安娜·伊丽莎白·萨尔奇尼⁴

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¹哥本哈根大学生物技术研究与创新中心（BRIC），Ole Maaløes Vej 5，2200 Copenhagen N，哥本哈根大学丹麦表观遗传学中心，Ole Maaløes Vej 5，2200 Copenhagen N，丹麦。
²南丹麦大学生物化学和分子生物学系表观遗传学中心，地址：5230 Odense M，南丹麦大学丹麦VILLUM生物分析科学中心，地址为5230 Otense M，Denmark。
^三哥本哈根大学生物技术研究与创新中心（BRIC），Ole Maalöes Vej 5，2200 Copenhagen N，哥本哈根大学丹麦表观遗传学中心，Ole Maalöes Vej 5，2200 Copenhage N，Denmark丹麦哥本哈根大学丹麦干细胞中心（Danstem），丹麦哥本哈根大学Blegdamsvej 3，2200哥本哈根。
⁴哥本哈根大学生物技术研究与创新中心（BRIC），Ole Maalóes Vej 5，2200 Copenhagen N，丹麦哥本哈根大学表观遗传学中心，Ole Maralóes-Vej 5，2200 Copenhage N，Denmarklisa.salcini@bric.ku.dk。

PMID： 26476455
预防性维修识别码：项目经理4787770
内政部： 10.1093/nar/gkv1063

H3K23me2是秀丽隐杆线虫新的异色标记

朱利安·范达姆等。核酸研究. 2015.

.2015年11月16日；43(20):9694-710.

doi:10.1093/nar/gkv1063。 Epub 2015年10月17日。

作者

朱利安·范达姆¹, 西蒙·西多利², 卢卡·马里亚尼¹, 卡斯滕·弗里斯¹, 杰斯珀·克里斯滕森¹, 克里斯蒂安·赫林^三, 奥勒·延森（Ole N Jensen）², 安娜·埃莉萨贝塔·萨尔西尼⁴

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¹哥本哈根大学生物技术研究与创新中心（BRIC），Ole Maalóes Vej 5，2200 Copenhagen N，哥本哈根大学丹麦表观遗传学中心，Ole Maalóes Vej 5，2200 Copenhage N，Denmark。
²南丹麦大学生物化学和分子生物学系表观遗传学中心，地址：5230 Odense M，南丹麦大学丹麦VILLUM生物分析科学中心，地址为5230 Otense M，Denmark。
^三哥本哈根大学生物技术研究与创新中心（BRIC），Ole Maalöes Vej 5，2200 Copenhagen N，哥本哈根大学丹麦表观遗传学中心，Ole Maalöes Vej 5，2200 Copenhage N，Denmark丹麦哥本哈根大学丹麦干细胞中心（Danstem），丹麦哥本哈根大学Blegdamsvej 3，2200哥本哈根。
⁴哥本哈根大学生物技术研究与创新中心（BRIC），Ole Maalóes Vej 5，2200 Copenhagen N，丹麦哥本哈根大学表观遗传学中心，Ole Maralóes-Vej 5，2200 Copenhage N，Denmarklisa.salcini@bric.ku.dk。

PMID： 26476455
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内政部： 10.1093/nar/gkv1063

摘要

对秀丽隐杆线虫的全基因组分析表明，组蛋白的翻译后修饰（PTM）是进化保守的，并分布在功能不同的基因组结构域中。然而，PTM的全球分布及其在同一组蛋白尾巴上的共现性尚未在该生物体中描述。我们使用基于质谱的中向下蛋白质组学分析秀丽线虫胚胎组蛋白H3 N末端尾部，以了解共存PTM的存在、相对丰度和潜在的串扰。该分析强调了组蛋白H3（H3K23）的赖氨酸23被甲基化广泛修饰，三甲基化的H3K9（H3K9me3）仅在具有二甲基化的H3K23（H3K 23me2）的组蛋白尾部检测到。染色质免疫沉淀法显示H3K23me2与抑制标记呈正相关。通过免疫荧光分析，H3K23me2在生殖细胞和体细胞中受到不同的调节，部分受组蛋白去甲基化酶JMJD-1.2的作用。H3K23me2富含异色区，定位于H3K9me3和异染色质蛋白样-1（HPL-1）阳性病灶。生化分析表明，HPL-1与H3K23me2结合，并与保守的CoREST抑制复合物相互作用。因此，我们的研究表明，H3K23me2定义了抑制结构域，并有助于在胚胎发生期间在不同的异色区域组织基因组。

©作者2015。由牛津大学出版社代表核酸研究出版。

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数字

**图1。**
通过中向下分析，从胚胎中鉴定出组蛋白H3 N末端尾部（1-50）的翻译后修饰。(A类)组蛋白H3序列的比对智人（H.s）和*秀丽隐杆线虫*（C.e）。物种间氨基酸序列的差异以红色突出显示(B类)中下蛋白质组学工作流程的示意图。通过细胞核分离和酸提取从蠕虫胚胎中纯化组蛋白；然后用Glu-C消化组蛋白，得到50个氨基酸的N-末端肽；样品采用LC-MS/MS分析；串联质谱被用作马斯科特序列数据库搜索引擎的输入，结果通过内部软件进行过滤和量化。(C类)最丰富的组蛋白H3 PTM的相对丰度。颜色代码为：红色、乙酰基；绿色，单甲基；淡蓝色，二甲基；紫色，三甲基。

**图2。**
组蛋白H3串扰。(A类)组蛋白H3 N末端尾部（aa 1–50）的动画，以及赖氨酸二、三甲基化和乙酰化之间的实验和计算确定的相互作用。绿线和红线分别代表积极和消极的相互作用。为了清晰起见，图像仅显示最明显的相互作用值。(B类)从H3K23me2的角度来看，二进制标记的相互作用值。主要的相互作用值表示为负分数（红色）=很少在同一条尾巴上一起，正分数（绿色）=经常在同一个尾巴上一起。

**图3。**
生殖细胞中H3K23me2的调节。(A类)性腺发生示意图*秀丽线虫*种系谱系以灰色表示。(B类)野生型胚胎（n>50）的代表性图像与所示抗体固定并共同染色。PGL-1抗体（中柱）可识别特定生殖细胞蛋白。DNA用DAPI复染（左栏）。在P4卵裂球（箭头所示）中，H3K23me2似乎减少。(C类)L1（n>50）中Z2和Z3的代表性图像用抗H3K23me2（右）和PGL-1（中）抗体固定和染色。DNA用DAPI复染（左）。箭头表示Z2和Z3前体生殖细胞，圆圈表示性腺，星号表示根据位置推测的体性腺前体（Z1和Z4）。(D类)从用H3K23me2抗体固定和染色的成年野生型动物中提取的性腺（n>30）的代表性图像（中间一行）。DNA用DAPI复染（顶部）。叠加图片使用人工颜色呈现（底部）。图中显示了生殖系的特定区域（有丝分裂区、粗线期区和终变期）。终末期区未检测到H3K23me2。比例尺为5μm。

**图4。**
组蛋白脱甲基酶JMJD-1.2调节卵母细胞中的H3K23me2水平。(A类)野生型提取性腺（顶部）和*jmjd-1.2（tm3713）*（底部）固定并用H3K23me2抗体染色（右）。DNA用DAPI进行了复染（左）。箭头表示一些卵母细胞细胞核处于终变期。(B类)野生型和野生型性腺提取卵母细胞的放大*jmjd-1.2（tm3713）*成年雌雄同体，用H3K23me2抗体固定并染色（中间）。DNA用DAPI进行了复染（左）。叠加（右侧）。比例尺为5μm。(C类)脱甲基分析*秀丽线虫*组蛋白与重组JMJD-1.2（30μg）孵育。用指示的抗体检测反应。用于反应的纯化JMJD-1.2的Ponceau染色显示在底部。

**图5。**
H3K23me2与异色标记相关，在染色体臂中富集。(A类)H3K23me2与H3K9me3、H3K27me3、H3K23ac、H3K27ac、H3K36me2和H3K36me3的全基因组相关矩阵。(B类)根据染色体位置绘制了H2K23me2和H3K9me3的富集/缺失图谱。红色表示耗尽，蓝色表示富集。(C类)基因组浏览器截图显示不同染色体中H3K23me2和H3K9me3的背景提取信号。

**图6。**
H3K23me2与H3K9me3和HPL-1共定位，直接结合H3K23 me2。(A类)野生型胚胎的代表性图像用H3K23me2（红色）和H3K9me3（绿色）抗体固定和染色。叠加显示（右侧）。代表性单核的放大倍数如下所示。(B类)表达HPL-1:：GFP和HPL-2:：GFP转基因动物的胚胎被固定，并用H3K23me2（红色）和GFP（绿色）抗体染色。用DAPI（蓝色）对DNA进行复染。显示了具有代表性的单个核。(C类)纯化的GST-HPL-1和GST-HPL-2a融合蛋白与在K9、K27或K23位置甲基化的生物素化组蛋白H3肽孵育。用链霉亲和素-发电机珠沉淀后，在SDS-PAGE中分离结合的GST-HPL蛋白，并用GST抗体进行免疫印迹检测。(D类)携带GFP标记的HPL-1和HPL-2转基因株系的裂解液用GFP抗体免疫沉淀，并用H3K23me2和GFP抗体进行检测。星号（*）表示免疫球蛋白与二级抗体反应。GFP免疫染色的长时间暴露（LE）显示在底部以检测输入。(E类)胚胎的代表性图像*hpl-1；高密度脂蛋白-2*双突变体，固定并用H3K23me2抗体染色。DNA用DAPI复染。(F类)野生型胚胎的代表性图像（顶部）和*设置-25；金属-2*双突变体（底部），固定并用H3K23me2（左）和H3K9me3（右）抗体染色。比例尺：5μm用于完整胚胎A类,D类和F类，单核为2μmA类和B类.

**图7。**
HPL-1招募了一种类似CoREST的复合物。(A类)由MS鉴定的HPL-1:：GFP相互作用物列表。显示了基因名称、描述、结构域、人类同源物、序列覆盖率%、独特肽数量和鉴定的肽总数。(B类)HPL-1:：GFP与内源性SPR-5相互作用。所示转基因动物胚胎的总蛋白提取物（2 mg）(*hpl-1：：绿色荧光蛋白*和*hpl-2:：绿色荧光蛋白*)使用抗GFP抗体进行免疫沉淀。沉淀物用SDS-PAGE分析，然后用抗GFP和SPR-5抗体进行免疫印迹。输入=50μg蛋白质提取物，对照=空珠。(C类)异色病灶中HPL-1募集的拟议模型*秀丽线虫*胚胎及其结合伙伴。

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