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.2015年12月15日；309（12）：H2031-41。
doi:10.1152/ajpheart.00140.2015。 Epub 2015年10月9日。

单一TRPV3通道Ca2+内流事件引起脑实质小动脉内皮依赖性舒张

保罗·W·皮雷 1, 米歇尔·N·沙利文 2, 哈里·A·T·普里查德 1, 詹妮弗·J·罗宾逊 3, 斯科特·厄利 4
附属公司

单一TRPV3通道Ca2+内流事件引起脑实质小动脉内皮依赖性舒张

保罗·W·皮雷等。 美国生理学杂志心脏循环生理学. .

摘要

大脑实质小动脉（PA）调节大脑表面软脑膜动脉和深层微循环之间的血流。PA收缩力的调节不同于软脑膜动脉，目前尚不完全清楚。在这里，我们研究了Ca（2+）通透性香草醛瞬时受体电位（TRPV）通道TRPV3可以介导内皮依赖性脑动脉扩张的假说。使用全内反射荧光显微镜（TIRFM），我们发现香芹醇，一种来源于牛至的单萜类化合物，增加了来自软脑膜动脉和PA的内皮细胞中通过TRPV3通道（TRPV3闪光）的单一Ca（2+）流入事件的频率。选择性TRPV3阻滞剂异戊烯基焦磷酸（IPP）抑制香芹醇诱导的TRPV3火花。TRPV3火花的单一振幅（ΔF/F0=0.20）大于先前描述的TRPV4火花（ΔF/F0=0.06）或TRPA1火花（Δ）F/F0=0.13），这表明TRPV3介导的Ca（2+）内流可能对脑血管张力产生强烈影响。在压力肌电图实验中，香芹醇引起了IPP阻断的大脑PA的扩张。通过去除内皮细胞和阻断中间（IK）和小电导Ca（2+）激活的K（+）（SK）通道，香草素诱导的扩张几乎被消除。总之，这些数据表明，TRPV3火花通过激活内皮细胞中的IK和SK通道，导致脑实质小动脉扩张。

关键词：内皮依赖性超极化；实质小动脉；瞬时受体电位通道；瞬时受体电位火花；香草醛瞬时受体电位3。

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数字

图1。
图1。
香草样瞬时受体电位3（TRPV3）通道存在于实质小动脉（PA）和初级软脑膜动脉内皮细胞中。A类,左边：显示大脑PA内皮中TRPV3免疫标记的代表性图像（红色）。A类,正确的：省略一级抗体时未检测到信号。比例尺，16μm。图像是3个独立实验的代表。B：血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1）（绿色；左边)内皮细胞标记物和TRPV3（红色；中间的)PA新鲜分离内皮细胞管中的共同免疫荧光。注意合并图像中的共同定位(正确的). 比例尺，16μm。图像是3个独立实验的代表。C类：来自PA的新鲜分离平滑肌细胞，平滑肌肌球蛋白重链（SM-MHC）阳性（绿色；左边)和TRPV3（红色；中间的). 比例尺，16μm。D类：脑动脉（CA）和原代CA内皮细胞（EC）中TRPV3（160 bp）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS；117 bp）的RT-PCR。图像是3个独立实验的代表。E类：TRPV3的免疫细胞化学(左边)和eNOS(正确的)在初级软脑膜动脉EC中。省略初级抗体时未检测到信号。比例尺，4μm。图像是3个独立实验的代表。NTC，无cDNA模板控制。
图2。
图2。
TRPV3在初级软脑膜动脉EC中闪烁。A类：使用全内反射荧光显微镜记录初级软脑膜动脉EC中TRPV3火花（绿色）的假彩色时间延迟。比例尺，4μm。B：TRPV3激动剂香芹醇诱导火花频率的浓度依赖性增加（EC50=8.5μM）；n个=5–12个细胞/浓度。C类：总结数据表明香芹醇诱导的（30μM）TRPV3火花依赖于细胞外钙2+;n个=9–16个细胞/组*P（P）与对照组相比≤0.05（未接触香芹醇）。D类：总结数据表明，香芹醇诱导的TRPV3火花频率增加（30μM）被IPP（10μM）减弱；n个=12–19个细胞/组*P（P）≤0.05 vs.基线，车辆。E类：TRPA1阻滞剂HC-030031（10μM）对香芹醇诱导的TRPV3火花频率增加（30μM）没有影响；n个=9–15个细胞/组*P（P）与车辆相比≤0.05。
图3。
图3。
卡瓦克招募了之前不活跃的TRPV3通道。A类：初级软脑膜动脉EC的全内反射荧光图像轮廓，显示之前活跃的火花点（绿色；左边)以及之后（红色；中间的)添加香芹醇（30μM）。合并的图像(正确的)表示在添加香芹醇后招募新的火花网站。B：添加香芹醇（30μM）前后每个电池火花频率的汇总数据；n个=10个单元格。C类：添加香芹醇（30μM）前后每个活性部位火花频率的汇总数据；n个=10个单元格。D类：用香芹醇（30μM）处理前后每个细胞的活性火花位点总数；n个=10个单元格*P（P）与香芹醇前相比≤0.05。
图4。
图4。
软脑膜动脉EC中TRPV3闪烁的特征。A类：荧光强度的代表性痕迹（F/F0)随着时间的推移，CA EC上的2个活动站点(插图i和ii（ii）,左边). 大多数香芹醇诱导的TRPV3火花（30μM）的振幅为1.20 F/F0.比例尺，4μm；插图i和ii（ii）比例尺(正确的)，2微米。B：TRPV3火花振幅直方图(左边)，持续时间(中间的)和空间扩散(正确的). 在F/F振幅下观察到一个显著的峰值0=1.20，如A类;n个=1641个事件总数。
图5。
图5。
初级PA EC中TRPV3火花的特性。A类,左边：伪彩色图像（F/F0)2个不同的火花站点(插图i和ii（ii）)在添加香芹酚（30μM）后的相同EC中。比例尺，5μm。A类,正确的：荧光强度的代表性痕迹（F/F0)随着时间的推移图像i和ii（ii）在轨迹上方。大多数香芹醇诱导的TRPV3火花（30μM）的振幅为1.20 F/F0.比例尺，3μm。B：TRPV3火花振幅直方图(左边)，持续时间(中间的)和空间扩散(正确的). 在F/F振幅下观察到一个显著的峰值0=1.20，如A类;n个=256个事件。
图6。
图6。
TRPV3通道激活可扩张大脑PA。A类：接触香芹醇（10μM）或IPP（3μM）+香芹酚后的加压PA代表性记录。B：在没有和存在焦磷酸异戊烯酯（IPP）的情况下，暴露于香芹醇后PA直径（Δ直径）变化的汇总数据；n个= 5).C类：IPP对大脑PA的基础肌原性张力无影响(n个= 5).D类：内皮细胞的去除几乎完全消除了香芹醇引起的肺动脉扩张(n个= 6). *P（P）≤0.05，与香芹醇相比。
图7。
图7。
中间（IK）和小电导率Ca2+-激活的K+（SK）通道抑制可消除香芹醇诱导的大脑PA扩张。A类：香芹醇诱导的（10μM）PA在NO合成酶和环氧合酶抑制后扩张的代表性记录和总结数据N个ω-硝基-我-精氨酸甲酯盐酸盐（升-名称；100μM）和吲哚美辛（10μM）(n个= 6).B和C类：有代表性的记录和总结数据表明，用TRAM-34（1μM）阻断IK抑制或用apamin（1μM）阻断SK抑制均可减弱香芹醇诱导的PA扩张(n个= 6).D类：有代表性的跟踪和总结表明SK和IK通道的双重抑制消除了香芹醇诱导的扩张(n个= 6). *P（P）与香芹酚相比≤0.05。
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