T Follicular Helper Cell-Dependent Clearance of a Persistent Virus Infection Requires T Cell Expression of the Histone Demethylase UTX

doi:10.1016/j.immuni.2015.09.002

比较研究

.2015年10月20日；43(4):703-14.

doi:10.1016/j.immuni.2015.09.002。 Epub 2015年9月29日。

T滤泡辅助细胞依赖性清除持续病毒感染需要T细胞表达组蛋白脱甲基酶UTX

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¹北卡罗来纳大学教堂山医学院遗传学系，地址：120 Mason Farm Road，Chapel Hill，NC 27599，USA。
²北卡罗来纳大学教堂山医学院遗传学系，地址：120 Mason Farm Road，Chapel Hill，NC 27599，USA；北卡罗来纳大学查佩尔山医学院卡罗来纳基因组科学中心，地址：120 Mason Farm Road，Chapel Hill，NC 27599，USA；北卡罗来纳大学教堂山医学院Lineberger综合癌症中心，地址：120 Mason Farm Road，Chapel Hill，NC 27599，USA。
^三北卡罗来纳大学教堂山医学院儿科系，地址：120 Mason Farm Road，Chapel Hill，NC 27599，USA；北卡罗来纳大学教堂山医学院微生物学和免疫学系，地址：美国北卡罗来纳州教堂山梅森农场路120号，邮编：27599。
⁴北卡罗来纳大学教堂山医学院儿科系，地址：120 Mason Farm Road，Chapel Hill，NC 27599，USA。
⁵美国北卡罗来纳大学教堂山医学院微生物与免疫学系，地址：美国北卡罗莱纳州教堂山梅森农场路120号，邮编：27599。
⁶北卡罗来纳大学教堂山医学院环境科学与工程系，地址：120 Mason Farm Road，Chapel Hill，NC 27599，USA。
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T滤泡辅助细胞依赖性清除持续病毒感染需要T细胞表达组蛋白脱甲基酶UTX

凯文·库克等。免疫. 2015.

.2015年10月20日；43(4):703-14.

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⁸北卡罗来纳大学教堂山医学院Lineberger综合癌症中心，地址：120 Mason Farm Road，Chapel Hill，NC 27599，USA；北卡罗来纳大学教堂山医学院儿科，美国北卡罗来纳州教堂山梅森农场路120号，邮编27599；美国北卡罗来纳大学教堂山医学院微生物与免疫学系，地址：美国北卡罗莱纳州教堂山梅森农场路120号，邮编：27599。电子地址：masu@email.unc.edu。

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摘要

表观遗传变化，包括组蛋白甲基化，控制T细胞分化和记忆形成，尽管介导这些过程的酶尚不清楚。我们发现UTX是一种组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）脱甲基酶，支持T滤泡辅助细胞（Tfh）反应，这对B细胞抗体生成和慢性病毒感染的解决至关重要。具有T细胞特异性UTX缺失的小鼠的Tfh细胞较少，生发中心反应减少，缺乏病毒特异性免疫球蛋白G（IgG），并且无法解决慢性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒感染。UTX缺乏的T细胞显示白细胞介素6受体-α和其他与H3K27甲基化增加相关的Tfh细胞相关基因表达降低。此外，易患慢性耳部感染的特纳综合征患者的免疫细胞中UTX表达降低，循环CD4（+）CXCR5（+）T细胞频率降低。因此，我们确定了T细胞中UTX与感染免疫之间的关键联系。

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数字

**图1。T细胞UTX缺乏增加了病毒传播感染的持续性**
UTX-TCD和UTX-WT同窝对照小鼠感染LCMV-A22。（A）血清中病毒滴度随时间变化。（B）第66天指定组织中的感染病毒水平。虚线表示检测级别。（C）门控CD8的Db/GP33-41染色示例⁺CD4细胞⁻CD19型⁻T细胞（左）和脾四聚体阳性CD8总数⁺第21天的T细胞（右）。（D）门控四聚体阳性CD8上的PD-1和Lag-3染色（左）及其gMFI的例子⁺T细胞（右）。（E）门控CD4的I-Ab/GP66-77染色示例⁺CD8（CD8）⁻CD19型⁻T细胞（左）和脾四聚体阳性CD4总数⁺第21天的T细胞（右）。此图中的所有数据代表三个独立实验，并显示为平均值±SEM。另请参见图S1和S2。

**图2。UTX的T细胞表达促进CD4⁺慢性病毒感染期间的Tfh发育和B细胞功能**
UTX-TCD和UTX-WT同窝对照小鼠感染LCMV-A22并于第21天收获。（A）门控CD4上PD-1和CXCR5染色的示例⁺CD8（CD8）⁻CD19型⁻T细胞（左）和CXCR5总数⁺产品开发-1⁺Tfh电池（右）。（B） T形支架的总数⁺CD4细胞⁺T细胞。（C） ICOS和SLAMF6染色示例（左）及其门控CD4上的gMFI⁺CXCR5系列⁺CD8-CD19⁻Tfh电池（右）。（D） CD4的总数⁺ICS测量的产生IFNγ和IL-21的T细胞。（E）门控B220上Fas和GL7染色一例⁺细胞（左）和GC B细胞总数（右）。（F） B220和PNA染色的代表性脾脏切片（顶部），以及B220的百分比⁺也是PNA的区域⁺（底部）。（G）抗LCMV总IgG、IgG1和IgG2c的血清浓度。面板A、B、C、E&G是三个独立实验的代表，面板F是两个独立实验，面板D是一个实验；所有显示为平均值+SEM。另请参见图S3。

**图3。慢性病毒感染期间需要UTX来分化Tfh**
WT或UTX-TCD SMARTA CD4⁺将细胞转移至C57BL/6小鼠，然后感染LCMV-A22，并在感染后的d8-9和d22-23进行分析。（A）脾脏CD4总数⁺Ly5a基因⁺SMARTA细胞。（B） SMARTA细胞门控后PD-1和CXCR5染色示例。（C）属于CXCR5的SMARTA细胞的频率⁺产品开发-1⁺（D）SMARTA Tfh小区总数。（E）门控CXCR5上ICOS和SLAMF6的gMFI⁺SMARTA细胞。（F）通过qRT-PCR评估的WT SMARTA细胞中UTX mRNA的相对水平并归一化为Actb mRNA。

**图4。UTX-TCD小鼠中Tfh基因表达改变**
CD4细胞⁺CXCR5系列⁺CD62L型^洛T细胞是从d21 LCMV-A22感染的脾脏中分离出来的FACS。RNA由10⁶细胞并进行RNA测序。（A） RNA-seq数据的EdgeR分析显示为UTX-TCD相对于WT的对数折叠变化（logFC），与每百万次读取的对数计数（logCPM）相对。显著差异（FDR<0.05）用紫色圆圈表示。箭头表示UTX-TCD细胞中关键基因表达错误。（B）热图显示了Tfh或Th1特征基因的WT和UTX RNA-seq表达的个体复制。较深的红色表示较高的表达。UTX-TCD细胞中Tfh基因表达减少，而Th1基因表达增加。

图5。UTX-TCD-Tfh细胞中错误表达的基因子集显示H3K27me3增加，包括*伊尔6ra*
（A-D）CD4⁺CXCR5系列⁺CD62L型^洛从d21 LCMV-A22感染的脾脏中分选T细胞，并进行H3K27me3 ChIP-seq或ChIP-qPCR。（A）来自d21 LCMV-A22感染Tfh的特定启动子的H3K27me3 ChIP-seq轨迹的UCSC基因组浏览器图像显示，相对于WT，UTX-TCD中H3K17me3显著积累⁺CXCR5系列⁺CD62L型^洛T细胞。在WT（黑色）或UTX-TCD细胞（白色）中，使用IgG对照物（灰色）或H3K27me3 ChIP在所示基因启动子处进行ChIP，并绘制相对于输入%的曲线。Npm1是一个阴性控制位点（活性基因），Gata3是一个阳性控制位点（H3K27me3被抑制）。（C）启动子区域（转录起始位点+/-1KB）H3K27me3的EdgeR分析显示，对于在UTX-TCD（左栏）中表达下调或基于RNA-seq上调（右栏）的所有基因，UTX-TCD相对于WT的对数折叠变化（logFC）。logFC相对于基因组平均值进行了标准化。UTX-TCD Tfh中H3K27me3显著富集的所有基因都标记为红点。（D）根据RNA-seq分析，H3K27me3 ChIP-qPCR数据被量化为UTX-TCD中下调或上调/未改变的特定基因相对于WT的对数倍变化（logFC）。UTX-TCD Tfh中H3K27me3显著富集的所有基因都标记为红点。（E-F）CD4⁺T细胞为FACS从d0（原始；CD62L^你好)，LCMV-A22（CD62L）的第8天^洛)和LCMV-A22（CXCR5）的第21天⁺CD62L型^洛). （E）指定日期WT和UTX-TCD细胞的IL-6Rα染色示例。（F）白细胞介素-6Rα对WT和UTX-TCD T细胞的gMFI。（G）富集*伊尔6ra*通过WT和UTX-TCD细胞的ChIP-qPCR检测启动子近端H3K27me3。数据以H3K27me3在*伊尔6ra*在缺乏H3K27me3的控制基因座上(*Npm1号机组*). . （H）将WT或UTX-TCD SMARTA细胞转移到WT小鼠并感染LCMV-A22，如图3所示。在第22天pi采集脾细胞，并与指定的细胞因子培养30分钟。术后p-STAT3阳性SMARTA细胞百分比*在体外*文化。此图中的所有数据代表至少两个独立实验，并显示为平均值+SEM。另请参见图S6。

**图6。杂合T细胞UTX影响病毒清除和Tfh分化**
WT、UTX-THet和UTX-TCD小鼠感染LCMV-A22。（A）随着时间的推移，测定血清病毒滴度。（B）第55天指定组织中的感染病毒水平。虚线表示检测级别。（C）在第21天pi从WT和UTX-THet小鼠中获取脾脏，并通过流式细胞仪分析细胞。门控CD4上PD-1和CXCR5染色的示例⁺CD8（CD8）⁻CD19型⁻T细胞。（D） Tfh Smarta单元（CXCR5）的总数⁺产品开发-1⁺). 该图中的所有数据都代表了两个独立的实验，并显示为平均值±SEM。

**图7。TS外周血单个核细胞（PBMC）中UTX表达降低**
（A）热图显示特纳综合征（TS）受试者PBMC中10个X连锁基因的相对表达水平。表达式级别是跨行标准化的z值。（B）受试者基于阵列的UTX表达水平的比较。通过定量RT-PCR将对照女性和TS受试者的UTX表达归一化为HPRT。（C） CD4的频率⁺所有PBMC中的T细胞。水平条表示平均值。（D） CD45RA的频率⁺门控CD4中的细胞⁺血液中的T细胞。水平条表示平均值。（E） CD45RO的频率⁺门控CD4中的细胞⁺血液中的T细胞。水平条表示平均值。（F）共染CD4和CXCR5的TS受试者对照组PBMC示例。卵圆形识别CD4⁺CXCR5系列⁺细胞；这些数字表明它们在所有PBMC中的频率。（G） CD4的百分比⁺CXCR5系列⁺所有PBMC中的T细胞。数据显示为平均值+SEM；健康对照组n=5，TS受试者n=7。另请参见图S7。

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