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.2016年1月15日；22（2）:415-25。
doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1155。 Epub 2015年9月24日。

Minnelide对基质成分合成的影响可改善胰腺癌的血管功能、药物传递和生存

苏拉格娜·班纳吉 1, 史瑞·莫迪 1, 奥利维娅·麦金 1, 赵显达 1, 维卡斯·杜德加 1, Sundaram Ramakrishnan公司 2, Ashok K Saluja公司 三
附属公司

Minnelide对基质成分合成的影响可改善胰腺癌的血管功能、药物传递和生存

苏拉格娜·班纳吉等。 临床癌症研究. .

摘要

目的：胰腺癌基质微环境被认为是该病常规和靶向治疗失败的主要原因。促结缔组织增生基质主要由胶原和糖胺聚糖类透明质酸（HA）组成，负责压迫肿瘤中的血管，导致药物输送受损和预后不良。Minnelide是雷公藤甲素的一种水溶性前药，目前正在进行一期临床试验，在多种胰腺癌动物模型中都非常有效。然而，尽管存在促结缔组织增生性基质，但Minnelide是否能有效地导入肿瘤，以前还没有进行过评估。

实验设计：患者肿瘤衍生异种移植物（PDX）和自发性胰腺癌小鼠用0.42和0.21 mg/kg体重治疗30天。通过基于IHC和ELISA的分析测定基质成分。在使用Minnelide治疗后，评估肿瘤的血管功能和药物输送。

结果：我们目前的研究表明，Minnelide治疗导致自发KPC小鼠和患者肿瘤异种移植物胰腺癌基质中的细胞外基质成分（如HA和胶原蛋白）减少。此外，明奈利治疗改善了肿瘤中的功能性血管系统，导致治疗动物的功能性血管是未治疗动物的四倍。与这一观察结果一致，与未经治疗的动物相比，明奈利还导致了药物进入肿瘤的增加。除此之外，Minnelide还降低了胰腺癌中基质细胞和肿瘤细胞的活性。

结论：总之，这些结果非常有希望，因为它们表明明奈利除了具有抗癌作用外，还能够消耗胰腺肿瘤中的基质，这使其成为胰腺癌的有效治疗方法。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：明尼苏达大学已为Minnelide申请专利，该专利已授权给Minneamrita Therapeutics，LLC。AKS是该公司的联合创始人兼首席科学官；SB是这家公司的顾问。明尼苏达大学根据其利益冲突政策对这种关系进行了审查和管理。

数字

图1
图1
图中显示（A）患者肿瘤衍生异种移植物（PDX）和（B）自发KRasG12D、TP53、PDX-Cre（KPC）小鼠在H&E染色、苦味酸红染色中胰腺导管腺癌中存在广泛基质。正常胰腺组织几乎没有苦味酸红（C）染色。
图2
图2
明奈利在（A）患者肿瘤衍生的异种移植物以及（B）KPC肿瘤中降低基质成分α-SMA和HA。（C） 在两种模型中，毕赤酵母红染色也减少。（D） PDX肿瘤（E）和KPC肿瘤（F）的HA定量也显示肿瘤中的HA降低。*表示p<0.05。
图3
图3
Minnelide降低（A）患者肿瘤衍生异种移植物和（B）KPC肿瘤中的羟赖氨酸；羟脯氨酸在患者肿瘤衍生异种移植（C）和（D）KPC肿瘤中的表达；（E）患者肿瘤衍生异种移植物和（F）KPC肿瘤中的α-酮戊二酸。*表示p<0.05。
图4
图4
Minnelide降低（A）HA合成酶的表达以及（B）KPC肿瘤的活性。（C） 治疗后发现这些肿瘤中透明质酸酶的表达以及（D）活性没有改变。*表示p<0.05。
图5
图5
在KPC和PDX肿瘤中，多柔比星荧光显示明奈利改善了（A）药物传递。与未经治疗的肿瘤相比，Minnelide还减少了血管压迫（B），并导致（C）血管更加“开放”。与未经处理的小鼠相比，服用Minnelide的KPC小鼠的存活率更高。*表示p<0.05。
图6
图6
雷公藤内酯醇降低癌相关成纤维细胞和上皮性肿瘤细胞的生存能力。来自KPC肿瘤、K-CAF1（A）、K-CAF5（B）和小鼠PDAC上皮细胞系KPC001（C）和Panc02（D）的代表性CAF用指定剂量的雷公藤甲素治疗24和48小时。活力以未经处理对照的百分比表示。IC50值见补充表2。
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