The IκB kinase inhibitor ACHP strongly attenuates TGFβ1-induced myofibroblast formation and collagen synthesis

doi:10.1111/jcmm.12661

.2015年12月；19(12):2780-92.

doi:10.1111/jcmm.12661。 Epub 2015年9月4日。

IκB激酶抑制剂ACHP强烈抑制TGFβ1诱导的肌成纤维细胞形成和胶原合成

Masum M Mia公司¹, 路德银行¹

附属公司

PMID： 26337045
预防性维修识别码：下午4点687706分
内政部： 10.1111/jcmm.12661

IκB激酶抑制剂ACHP强烈抑制TGFβ1诱导的肌成纤维细胞形成和胶原合成

Masum M Mia公司等。细胞与分子医学杂志. 2015年12月.

.2015年12月；19(12):2780-92.

doi:10.1111/jcmm.12661。 Epub 2015年9月4日。

作者

Masum M Mia公司¹, 路德银行¹

附属

¹荷兰格罗宁根大学格罗宁恩大学医学中心医学生物学系病理学和医学生物学系。

PMID： 26337045
预防性维修识别码：项目经理4687706
内政部： 10.1111/jcmm.12661

摘要

肌成纤维细胞过度积累富含胶原蛋白的细胞外基质（ECM）是纤维化的特征，这是一种导致严重器官功能障碍的病理状态。转化生长因子β1（TGFβ1）是肌成纤维细胞形成和随后胶原生成的强烈诱导剂。目前，还没有治疗纤维化的药物。通过IκB激酶（IKK）磷酸化IκB，激活核因子κB（NF-κB）途径，在诱导纤维化中起主要作用。ACHP{2-氨基-6-[2-（环丙甲氧基）-6-羟基苯基]-4-（4-哌啶基）-3-吡啶甲腈}是IKK的选择性抑制剂，禁止NF-κB途径的激活。目前尚不清楚ACHP是否具有潜在的抗纤维化性能。利用成人皮肤和肺成纤维细胞，我们研究了ACHP是否有能力抑制TGFβ1诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化及其过度合成ECM。ACHP的存在强烈抑制了肌成纤维细胞标记物α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）和SM22α的诱导，以及ECM成分I型胶原和纤维连接蛋白的沉积。此外，ACHP治疗后部分逆转了αSMA的表达和I型胶原的生成。最后，ACHP抑制了真皮成纤维细胞中三种胶原蛋白修饰酶赖氨酰羟化酶（PLOD1、PLOD2和PLOD3）的表达，但在肺成纤维细胞却没有。我们得出结论，IKK抑制剂ACHP具有强大的抗纤维化特性，NF-κB通路在肌成纤维细胞生物学中发挥着重要作用。

关键词：胶原蛋白；纤维连接蛋白；纤维化；赖氨酰羟化酶；肌成纤维细胞。

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数字

图1
的影响空气冷凝器RelA和Smad2/3的核易位。(A类和B类)人皮肤和肺成纤维细胞(高密度纤维a和HLF公司a）培养30分钟。在以下人员在场的情况下空气冷凝器单独转化生长因子β1(TGF公司β1）单独或TGF公司β1与空气冷凝器（共治疗）。共焦激光扫描显微镜下RelA细胞质和细胞核定位的代表性免疫荧光染色。(C类和D类)高密度纤维a和HLF公司a培养45min。在以下人员在场的情况下空气冷凝器独自一人，TGF公司β1单独或TGF公司β1与空气冷凝器（共治疗）。共焦激光扫描显微镜下Smad2/3细胞质和核定位的代表性免疫荧光染色。比例尺代表25μm。

图2
的影响无创血压计转化生长因子β1的研究(TGF公司β1）诱导的α-平滑肌肌动蛋白（α座椅模块组件)合成。(A类和B类)人皮肤和肺成纤维细胞(高密度纤维a和HLF公司a）培养24小时空气冷凝器单独地，TGF公司β1单独或TGF公司β1与空气冷凝器（共治疗）。信使核糖核酸的级别*ACTA公司2*相对于参考基因*YWHAZ公司*. (C类–E类)高密度纤维a和HLF公司a在以下条件下培养48小时空气冷凝器独自一人，TGF公司β1单独或TGF公司β1与空气冷凝器（共治疗）。代表性免疫荧光染色（左侧）和α阳性细胞百分比定量（右侧）座椅模块组件。比例尺代表100μm。符号*表示对未经治疗的对照组具有统计学意义，符号#表示与TGF公司β1和空气冷凝器与相比TGF公司β1处理的细胞。

图3
治疗后效果空气冷凝器转化生长因子β1对成纤维细胞的作用(TGF公司β1）关于α-平滑肌肌动蛋白（α座椅模块组件)合成。人皮肤和肺成纤维细胞(高密度纤维a和HLF公司a）培养48小时TGF公司β1，然后用空气冷凝器24小时。（A和B）代表性染色和α阳性细胞百分比的量化座椅模块组件比例尺表示100μm。符号*表示未经治疗的对照组具有统计学意义，符号#表示用空气冷凝器与相比TGF公司β1刺激的成纤维细胞。

图4
的影响空气冷凝器转化生长因子β1的研究(TGF公司β1）诱导性虐待22α合成。(A类和B类)人皮肤和肺成纤维细胞(高密度纤维a和HLF公司a）培养24小时空气冷凝器独自一人，TGF公司β1单独或TGF公司β1与空气冷凝器（共治疗）。信使核糖核酸的级别*TAGLN公司*相对于参考基因*YWHAZ公司*. (C类–E类)高密度纤维a和HLF公司a在以下条件下培养48小时空气冷凝器独自一人，TGF公司β1单独或TGF公司β1与空气冷凝器（共治疗）。代表性免疫荧光染色（左面板）和阳性细胞百分比定量（右面板）性虐待22α. 比例尺代表100μm。符号*表示对未经治疗的对照组具有统计学意义，符号#表示与TGF公司β1和无创血压计与相比TGF公司β1处理的细胞。

图5
的影响空气冷凝器转化生长因子β1的研究(TGF公司β1）诱导I型胶原合成。(A类和B类)人皮肤和肺成纤维细胞(高密度纤维a和HLF公司a）培养24小时空气冷凝器独自一人，TGF公司β1单独或TGF公司β1与空气冷凝器（共治疗）。信使核糖核酸的级别*COL公司1A1号机组*相对于参考基因*YWHAZ公司*. (C类–E类)高密度纤维a和HLF公司a在以下条件下培养48小时空气冷凝器独自一人，TGF公司β1单独或TGF公司β1与空气冷凝器（共治疗）。代表性免疫荧光染色（左侧）和胶原蛋白I阳性细胞百分比定量（右侧）。标尺代表100μm。符号*表示对未经治疗的对照组具有统计学意义，符号#表示与TGF公司β1和空气冷凝器与相比TGF公司β1处理的细胞。

图6
治疗后效果空气冷凝器转化生长因子β1对成纤维细胞的作用(TGF公司β1）关于I型胶原合成。人皮肤和肺成纤维细胞(高密度纤维a和HLF公司a）培养48小时TGF公司β1，然后用空气冷凝器24小时。（A和B）代表性染色和I型胶原阳性细胞百分比的量化。比例尺代表100μm。符号*表示未经治疗的对照组具有统计学意义，符号#表示用空气冷凝器与相比TGF公司β1刺激的成纤维细胞。

图7
的影响空气冷凝器转化生长因子β1的研究(TGF公司β1）诱导纤维连接蛋白合成。(A类和B类)人皮肤和肺成纤维细胞(高密度纤维a和HLF公司a）培养24小时空气冷凝器独自一人，TGF公司β1单独或TGF公司β1与空气冷凝器（共治疗）。信使核糖核酸的级别*FN公司1*相对于参考基因*YWHAZ公司*. (C类–E类)高密度纤维a和HLF公司a在以下条件下培养48小时空气冷凝器独自一人，TGF公司单独使用β1或TGF公司β1与空气冷凝器（共治疗）。代表性免疫荧光染色（左侧）和纤维连接蛋白阳性细胞百分比定量（右侧）。比例尺代表100μm。符号*表示对未经治疗的对照组具有统计学意义，符号#表示与TGF公司β1和空气冷凝器与相比TGF公司β1处理的细胞。

图8
的影响空气冷凝器，转化生长因子β1(TGF公司β1）和TGF公司β1+斗篷在信使核糖核酸的级别*PLOD公司1*,*PLOD公司2*和*PLOD公司3*. (A类–F类)人皮肤和肺成纤维细胞(高密度纤维a和HLF公司a）培养24小时空气冷凝器独自一人，TGF公司β1单独或TGF公司β1与无创血压计（共治疗）。信使核糖核酸的级别*PLOD公司1*,*PLOD公司2*和*PLOD公司3*相对于参考基因*YWHAZ公司*符号*表示对未经治疗的对照组具有统计学意义，符号#表示与TGF公司β1和无创血压计与相比TGF公司β1处理的细胞。

图9
的影响空气冷凝器对肌（成纤维细胞）增殖的影响。(A类和B类)人皮肤和肺成纤维细胞(高密度纤维a和HLF公司a）培养48小时空气冷凝器单独转化生长因子β1(TGF公司β1）单独或TGF公司β1与空气冷凝器（共治疗）。定量Ki‐67阳性细胞的百分比。符号*表示对未经治疗的对照组具有统计学意义，符号#表示与TGF公司β1和空气冷凝器与相比TGF公司β1处理的细胞。

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