Transient hypoxia reprograms differentiating adipocytes for enhanced insulin sensitivity and triglyceride accumulation

doi:10.1038/ijo.2015.137

.2016年1月；40(1):121-8.

doi:10.1038/ijo.2015.137。 Epub 2015年7月29日。

短暂缺氧重新编程分化脂肪细胞以增强胰岛素敏感性和甘油三酯积累

H路^1 2 三, Z高², Z Zhao先生², J翁¹, J Ye公司²

附属机构

¹中山大学附属第三医院内分泌代谢科，广东广州。
²美国路易斯安那州立大学系统彭宁顿生物医学研究中心抗氧化剂和基因调控实验室，巴吞鲁日。
^三中山大学附属第五医院内分泌代谢科，广东珠海。

PMID： 26219415
预防性维修识别码：项目经理4703459
内政部： 1038年10月10日/ijo.2015.137

短暂低氧重编程鉴别脂肪细胞以提高胰岛素敏感性和甘油三酯积累

H路等。国际J Obes（伦敦）. 2016年1月.

.2016年1月；40(1):121-8.

doi:10.1038/ijo.2015.137。 Epub 2015年7月29日。

作者

H路^1 2 三, Z高², Z Zhao先生², J翁¹, J Ye公司²

附属机构

¹中山大学附属第三医院内分泌代谢科，广东广州。
²美国路易斯安那州立大学系统彭宁顿生物医学研究中心抗氧化剂和基因调控实验室，巴吞鲁日。
^三中山大学附属第五医院内分泌代谢科，广东珠海。

PMID： 26219415
预防性维修识别码：项目经理4703459
内政部： 2015年10月10日第38页第137页

摘要

目标：研究短暂（2-4小时）缺氧对脂肪细胞代谢重编程的影响。

方法：研究了短暂缺氧对3T3-L1细胞分化前后代谢重编程的影响。检测葡萄糖摄取、脂肪酸氧化、脂肪分解和线粒体以确定缺氧效应。在分化过程中，前脂肪细胞暴露于短暂缺氧（4小时-天（-1））。在分化结束时检测细胞中的胰岛素敏感性和甘油三酯（TG）积累，以确定重编程效应。通过定量逆转录聚合酶链反应（PCR）和蛋白质印迹（western blotting）检测AMP活化蛋白激酶（AMPK）活性和基因表达，以探讨重编程的机制。

结果：在急性缺氧反应中，脂肪细胞表现出胰岛素依赖性和非依赖性葡萄糖摄取增加。脂肪酸β-氧化和丙酮酸脱氢酶活性降低。在无缺氧的情况下，多次暴露于分化脂肪细胞的短暂缺氧会增强分化脂肪细胞中胰岛素信号、TG积累和抗氧化基因的表达。代谢记忆与AMPK活性和基因表达（GLUT1、PGC-1α、PPARγ、SREBP、NRF-1、ESRRα、LPL）升高有关。增强的胰岛素敏感性被AMPK抑制剂阻断。

结论：反复将分化脂肪细胞暴露于短暂低氧环境下，可以对细胞进行重新编程，以增加TG积累并增强胰岛素敏感性。在常氧条件下观察到后分化细胞的代谢变化。重编程涉及AMPK激活和细胞液和线粒体代谢途径中的基因表达。

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数字

图1
短暂缺氧诱导3T3-L1脂肪细胞葡萄糖摄取。A.分化脂肪细胞的葡萄糖摄取。基础2-脱氧-D-[^三H] 低氧处理后检测3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取。B.脂肪细胞中GLUT1的表达。通过蛋白质印迹法测定全细胞裂解物中GLUT1、GLUT4和HIF-1α的蛋白质。C.胰岛素刺激葡萄糖摄取。试验在分化细胞中进行。D.pAMPK（Thr172）和pACC（Ser79）。通过Western blot检测缺氧处理后分化细胞全细胞裂解液中的磷酸化信号和AMPK。E.分化3T3-L1细胞的葡萄糖摄取。在分化期的最后4天（4d）或8天（8d）的整个分化过程中，每天对前脂肪细胞进行一次短暂缺氧（4h）处理。在有或无胰岛素（基础）的分化后，在正常氧条件下测试细胞的葡萄糖摄取。F.GLUT4蛋白和pAMPK。Western blot检测分化细胞中的GLUT4、GLUT1、pAMPK、AMPK和pACC。实验重复3次，结果一致。在条形图中，结果为平均值±SE（n=3）。Ctr代表常氧状态*与常氧对照组相比，p<0.05，**p<0.01。

图2
短暂缺氧可促进脂质合成。（A）油红O染色法测定TG。分化过程中短暂低氧（4h/day）治疗后脂肪细胞的图像呈现。（B）脂肪细胞分化后的TG。（C）脂肪细胞分化后PPARγ和SREBP蛋白。（D）相对FAS mRNA（E）相对SCD1 mRNA（F）相对LPL mRNA（G）相对HSL mRNA。在条形图中，数据表示平均值±SE（n=3）。Ctr表示常氧状态*与常氧对照组相比，p<0.05，**p<0.01。

图3
脂肪酸氧化受缺氧调节。答：[¹⁴C] 低氧处理后分化的3T3-L1脂肪细胞中的棕榈酸氧化。B.缺氧处理后PDH酶活性。C.缺氧处理后的LDH活性。Ctr代表常压状态。D.细胞上清液中的甘油。E.ATGL mRNA。F.LPL mRNA。在条形图中，数据表示平均值±SE（n=3）*与常氧对照组相比，P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

图4
缺氧期间和缺氧后线粒体基因的调节。研究了不同时间缺氧对3T3-L1脂肪细胞的急性缺氧效应，并用qRT-PCR检测线粒体基因的mRNA表达。A.PGC-1α；B.NRF-1；C.ESRRα；D.PGC-1。3T3-L1前脂肪细胞在分化过程中缺氧处理4天和8天。在分化的脂肪细胞中测定了包括PGC-1α在内的线粒体基因。E.NRF-1；F.ESRRα。在条形图中，数据表示平均值±SE的结果（n=3）。*与常氧对照组相比，p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

图5
增强胰岛素信号通路。A.胰岛素信号通路。如图1E所示，在诱导分化期间对3T3-L1细胞进行缺氧处理。3T3-L1脂肪细胞在收获前用100nM胰岛素处理15分钟。在蛋白质印迹中使用全细胞裂解物。实验重复了三次，结果一致。B.信号量化。定量与负荷控制标准化。条形图表示平均值±SE（n=3）。*与常氧对照组相比，p<0.05，**p<0.01。

图6
AMPK抑制可降低低氧对葡萄糖摄取的影响。A.AMPK抑制剂降低胰岛素依赖性葡萄糖摄取。在化合物C（DMSO中20μm）存在下，3T3-L1脂肪细胞暴露于缺氧培养基中2h和4h。2-脱氧-D-[^三H] 在缺乏胰岛素的情况下，缺氧处理后立即检测葡萄糖摄取。B.低氧会降低胰岛素刺激的葡萄糖摄取。C.从缺氧中恢复后3T3-L1脂肪细胞中的胰岛素非依赖性葡萄糖摄取。D.缺氧治疗恢复后脂肪细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄取。实验重复3次，结果一致。在条形图中，数据表示平均值±SE（n=3）。Ctr代表常压状态。CC：化合物C。⁺⁺缺氧与正常氧对照组p<0.01；*p<0.01、**p<0.01，***p<0.001化合物C缺氧vs.缺氧。

图7
环境缺氧引起的脂肪细胞重编程。在分化的最后4天，3T3-L1前脂肪细胞每天接受环境低氧（1%氧气）处理2小时。分化完成后，将细胞在正常培养基中培养一天，然后用于检测。（A）油红O染色法测定TG。展示了具有代表性的图像。（B） pAMPK信号。（C）脂肪细胞中PPARγ和SREBP的蛋白质。（D） FAS、SCD1、PGC-1α和NRF1的相对mRNA水平。在条形图中，数据表示平均值±SE（n=3）。控制代表常压条件。*与常氧对照组相比p<0.05。

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1. Trayhurn P.肥胖患者的缺氧和脂肪组织功能和功能障碍。《生理学评论》2013；93(1):1–21.-公共医学
1. Goossens GH、Bizzari A、Ventelecef N、Essers Y、Cleutjens JP、Konings E等。与瘦人相比，肥胖者的脂肪组织氧分压升高会伴随胰岛素抵抗、脂肪组织毛细血管化受损和炎症。循环。2011;124(1):67–76.-公共医学
1. Ambrosini G，Nath AK，Sierra-Honigmann MR，Flores-Riveros J.人类瘦素基因对缺氧反应的转录激活。低氧诱导因子1的参与。生物化学杂志。2002;277（37）：34601–9。-公共医学
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[7] Ambrosini G，Nath AK，Sierra-Honigmann MR，Flores-Riveros J.人类瘦素基因对缺氧反应的转录激活。低氧诱导因子1的参与。生物化学杂志。2002;277（37）：34601–9。-公共医学

[8] Ambrosini G，Nath AK，Sierra-Honigmann MR，Flores-Riveros J.人类瘦素基因对缺氧反应的转录激活。低氧诱导因子1的参与。生物化学杂志。2002;277（37）：34601–9。-公共医学

[9] Grosfeld A、Zilberfarb V、Turban S、Andre J、Guerre-Millo M、Issad T。缺氧增加人类PAZ6脂肪细胞中瘦素的表达。糖尿病。2002;45(4):527–30.-公共医学

[10] Grosfeld A、Zilberfarb V、Turban S、Andre J、Guerre-Millo M、Issad T。缺氧增加人类PAZ6脂肪细胞中瘦素的表达。糖尿病。2002;45(4):527–30.-公共医学

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