The SR/ER-mitochondria calcium crosstalk is regulated by GSK3β during reperfusion injury

doi:10.1038/cdd.2015.101

.2016年2月；23(2):313-22.

doi:10.1038/cdd.2015.101。 Epub 2015年7月24日。

GSK3β在再灌注损伤中调节SR/ER线粒体钙串扰

附属公司

¹INSERM UMR-1060，法国里昂第一大学CarMeN实验室，里昂南部洛克菲勒和查尔斯·梅里尤斯医学院，邮编69003。
²美国宾夕法尼亚州费城托马斯杰斐逊大学西德尼·金梅尔学院转化医学中心医学系，邮编：19107。
^三法国里昂69394号，里昂公民疗养院（Hospices Civils de Lyon）、路易斯·普拉德尔（Louis Pradel）、探索服务中心（Service d'Explorations Fonctionnelles）、心血管病医院（Cardiovasculaires）和里昂CIC。

PMID： 26206086
预防性维修识别码：下午4点716295分
内政部： 2011年10月38日/日期

GSK3β在再灌注损伤中调节SR/ER线粒体钙串扰

L戈麦斯等。细胞死亡差异. 2016年2月.

.2016年2月；23(2):313-22.

doi:10.1038/cdd.2015.101。 Epub 2015年7月24日。

作者

附属公司

¹INSERM UMR-1060，法国里昂第一大学CarMeN实验室，里昂南部洛克菲勒和查尔斯·梅里尤斯医学院，邮编69003。
²美国宾夕法尼亚州费城托马斯杰斐逊大学西德尼·金梅尔学院转化医学中心医学系，邮编：19107。
^三法国里昂69394号，里昂公民疗养院（Hospices Civils de Lyon）、路易斯·普拉德尔（Louis Pradel）、探索服务中心（Service d'Explorations Fonctionnelles）、心血管病医院（Cardiovasculaires）和里昂CIC。

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勘误表in

再灌注损伤过程中SR/ER线粒体钙串扰受GSK3β的调节。
Gomez L、Thiebaut PA、Paillard M、Ducreux S、Abrial M、Crola Da Silva C、Durand A、Alam MR、Van Copponole F、Sheu SS、Ovize M。 Gomez L等人。细胞死亡不同。2015年11月；22(11):1890. doi:10.1038/cdd.2015.118。细胞死亡不同。2015 PMID：26434983 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）是一种多功能激酶，其抑制作用可以限制心肌缺血再灌注损伤。然而，调节这种有益影响的机制仍不清楚。线粒体和肌/内质网（SR/ER）是细胞死亡信号的关键参与者。它们参与心肌缺血再灌注损伤的作用最近得到了认可，但其潜在机制尚不清楚。我们在此质疑GSK3β是否在再灌注时从SR/ER向线粒体的Ca（2+）转移中起作用。我们发现，一部分GSK3β蛋白定位于心脏的SR/ER和线粒体相关内质网膜（MAMs），GSK3？与MAMs中的肌醇1,4,5-三磷酸受体（IP3Rs）Ca（2+）通道复合体特异性相互作用。我们证明，GSK3β的药理和遗传抑制均降低了IP3R与Ca（2+）通道复合体的蛋白相互作用，损害了SR/ER Ca（2+）的释放，并降低了心肌细胞SR/ER和线粒体之间组胺刺激的Ca（2+）交换。在缺氧-复氧过程中，细胞死亡与GSK3β活性和IP3R磷酸化的增加有关，这导致Ca（2+）从SR/ER向线粒体的转移增强。再灌注时抑制GSK3？降低IP3R的磷酸化和SR/ER Ca（2+）的释放，从而降低了细胞溶质和线粒体Ca（2+）浓度以及对凋亡的敏感性。我们的结论是，在再灌注时抑制GSK3β可以减少心脏MAM处IP3R的Ca（2+）泄漏，从而限制细胞溶质和线粒体Ca（2+）超载以及随后的细胞死亡。

PubMed免责声明

数字

图1
葛兰素史克3β调节IP_三R-Ca型²⁺心脏内MAM处的通道复合体。(一)从WT小鼠心脏制备的亚细胞组分的蛋白质组分显示GSK3的存在β在MAM中。全心匀浆；线粒体，纯线粒体；MAM，线粒体相关内质网膜。IP（IP）_三R和SERCA2被用作心脏SR/ER生物标记物。VDAC、Grp75、COXIV和CypD被用作线粒体生物标记物。(b条)WT心脏匀浆的二维蓝色天然蛋白分离。葛兰素史克3β在包含IP的高分子量复合物中明确检测到_三R、 Grp75、VDAC和CypD（箭头）。(**c（c）**)IP透露SB21（一个强大的GSK3β抑制剂，70 μg/kg）减少了IP的相互作用_三R带Grp75，GSK3β小鼠心脏中的VDAC和CypD（n个=3）。(d日)的典型图像就地IP之间的交互_三R与Grp75、GSK3β在接受或不接受SB21治疗的成年心肌细胞中使用PLA的VDAC和CypD（6 μM） ●●●●。使用BlobFinder V.3.2对PLA红色荧光点进行定量，细胞核用4'，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）染成蓝色。指示结果为平均值±S。三个不同实验的E.M.（每个实验代表8-10个成年心肌细胞的平均值）**P（P）*<0.05与车辆（Veh）

图2
葛兰素史克3β调节SR/ER线粒体Ca²⁺通过IP传输_三成人心肌细胞中的R。(一)成年心肌细胞负载钙²⁺指示器rhd-2和MitoTracker绿色。合并信号显示线粒体模式，特别是在放大的插入物中。（右）使用Zen软件进行的逐像素定量分析显示，rhod-2和Mitotracker Green之间存在很强的相关性，重叠系数平均为0.89±0.01。(b条)线粒体钙的代表性痕迹²⁺瞬态。成年心肌细胞用100 μM组胺诱导钙²⁺从内质网释放线粒体钙²⁺GSK3下的转移显著减少β抑制（SB21）。(**c（c）**)线粒体钙时间扫描²⁺受到咖啡因刺激的挑战（5 mM）表明GSK3的抑制作用β没有改变咖啡因诱导的钙²⁺从SR/ER转移到线粒体。线粒体最大钙²⁺荧光峰值表示为平均值±S。E.M.公司**P（P）*<0.05与各自的控制(n个=5-6个不同的实验；每个实验代表8-12个成年心肌细胞的平均值）

图3
葛兰素史克3β调节SR/ER Ca²⁺H9c2细胞复氧时的稳态。(一)用碘化丙啶测量的细胞活力显示SB21清楚地保护H9c2细胞免受复氧损伤。条形图表示为平均值±S。E.M.公司(n个=每组4个不同的实验）**P（P）*<0.05. (b条)SR/ER Ca的代表曲线²⁺缺氧H9c2细胞的FRET比率。2之后 h复氧，ER Ca²⁺SB21（6 μM）在复氧时。指示结果为平均值±S。4-6个不同实验的E.M.（每个实验代表6-8个H9c2细胞的平均值）。添加thapsigargin（2 μM）诱导ER Ca²⁺流出量，HR+SB21组比HR组高2.5倍（箭头所示）。(**c（c）**)胞浆钙的测定²⁺用fura-2（5）进行复氧后 μM）带或不带SB21（6 μM） ●●●●。结果为平均值±S。4-5个不同实验的E.M。（每个实验代表20–30个H9c2细胞的平均值。）**P（P）*<0.05与人力资源部(d日)线粒体Ca时间扫描的代表曲线²⁺（铑-2，2.5 μM）组胺刺激后（100 μM） HR后，在复氧时加入或不加入SB21。线粒体Ca峰值²⁺振幅表示为平均值±S。E.M.公司**P（P）*<0.05与人力资源部(n个=5-6个不同的实验；每个实验代表8–12个H9c2细胞的平均值）

图4
葛兰素史克3β复氧抑制逆转IP的激活_三HR在成年心肌细胞中诱导R。(一)碘化丙啶测量的细胞活力显示，SB21明显保护成年心肌细胞免受复氧损伤(n个=每组4个不同的实验）；平均值±S。细胞死亡的E.M.以百分比表示**P（P）*<0.05. (b条)葛兰素史克3β磷酸化GSK3的免疫印迹定量活性β（泰尔₂₁₆，活性形式）。结果与总GSK3标准化β(n个=每组4–5个不同的实验）**P（P）*<0.05. (**c（c）**)荧光-Ser相对表达的免疫印迹₁₇₅₆IP（IP）_三用总IP归一化R_三HR受伤时为R。结果表示为折叠与基础值为平均值±S。E.M.公司**P（P）*<0.05 (n个=4个不同的实验）。(d日)现场在成年心肌细胞中使用PLA的蛋白质相互作用显示SB21（6 μM）显著降低GSK3的相互作用β带IP_三由HR引起的R。结果表示为平均值±S。8-10个不同实验的E.M.（每个实验代表4-8个成年心肌细胞的平均值）**P（P）*<0.05

图5
体内葛兰素史克3β抑制介导的心脏保护与IP的失活相关_三再灌注时为R。(一)SB21在再灌注时的心脏保护作用。显示各组的风险面积（AR/LV）和坏死面积（AN/AR）的百分比(n个=每组6人）。如右图所示，注入SB21（70 μ与IR组相比，再灌注时g/kg）心肌梗死面积减小。(b条)相对GSK3β磷酸化GSK3的免疫印迹法测定再灌注时的活性β（泰尔₂₁₆，活动形式）。结果与总GSK3标准化β(n个=每组4-5个不同的实验）**P（P）*<0.05. (**c（c）**)磷酸化-Ser相对表达的免疫印迹₁₇₅₆IP（IP）_三R显示SB21显著降低了IP的活性_三IR损伤期间的R。结果为平均值±S。E.M.公司**P（P）*<0.05 (n个=4–6个不同的实验）。(d日)用SB21（70）保护心脏 μg/kg）再灌注时IP明显减少_三R与Grp75、GSK3的相互作用β、VDAC和CypD。显示的结果是三个试验的一个代表性结果

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1. 2Woodgett JR，Cohen P.糖原合成酶的多位点磷酸化。糖原合酶激酶-3和酪蛋白激酶-ii（糖原合成酶激酶-5）底物特异性的分子基础。1984年《生物医学学报》；788: 339–347.-公共医学
1. 3Woodgett JR.糖原合成酶激酶3/因子a的分子克隆和表达.EMBO J 1990；9: 2431–2438.-项目管理咨询公司-公共医学
1. 4克罗斯DA、阿莱西DR、科恩P、安杰尔科维奇M、海明斯BA。蛋白质激酶介导的胰岛素对糖原合成酶激酶-3的抑制。《自然》1995；378: 785–789.-公共医学
1. 5Antos CL、McKinsey TA、Frey N、Kutschke W、McAnally J、Shelton JM等。活化糖原合成酶3beta抑制体内心肌肥大10.1073/pnas.231619298。美国国家科学院院刊，2002年；99:907–912。-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] 1Embi N，Rylatt DB，Cohen P.兔骨骼肌糖原合成酶激酶-3。从环amp依赖性蛋白激酶和磷酸化酶激酶中分离。《欧洲生物化学杂志》1980；107: 519–527.-公共医学

[2] 1Embi N，Rylatt DB，Cohen P.兔骨骼肌糖原合成酶激酶-3。从环amp依赖性蛋白激酶和磷酸化酶激酶中分离。《欧洲生物化学杂志》1980；107: 519–527.-公共医学

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[5] 3Woodgett JR.糖原合成酶激酶3/因子a的分子克隆和表达.EMBO J 1990；9: 2431–2438.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] 3Woodgett JR.糖原合成酶激酶3/因子a的分子克隆和表达.EMBO J 1990；9: 2431–2438.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] 4克罗斯DA、阿莱西DR、科恩P、安杰尔科维奇M、海明斯BA。蛋白质激酶介导的胰岛素对糖原合成酶激酶-3的抑制。《自然》1995；378: 785–789.-公共医学

[8] 4克罗斯DA、阿莱西DR、科恩P、安杰尔科维奇M、海明斯BA。蛋白质激酶介导的胰岛素对糖原合成酶激酶-3的抑制。《自然》1995；378: 785–789.-公共医学

[9] 5Antos CL、McKinsey TA、Frey N、Kutschke W、McAnally J、Shelton JM等。活化糖原合成酶3beta抑制体内心肌肥大10.1073/pnas.231619298。美国国家科学院院刊，2002年；99:907–912。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] 5Antos CL、McKinsey TA、Frey N、Kutschke W、McAnally J、Shelton JM等。活化糖原合成酶3beta抑制体内心肌肥大10.1073/pnas.231619298。美国国家科学院院刊，2002年；99:907–912。-项目管理咨询公司-公共医学

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