Enhanced GABAA-Mediated Tonic Inhibition in Auditory Thalamus of Rats with Behavioral Evidence of Tinnitus

doi:10.1523/JNEUROSCI.5054-14.2015

.2015年6月24日；35(25):9369-80.

doi:10.1523/JNEUROSCI.5054-14.2015。

GABAA介导的大鼠听觉丘脑张力抑制增强及耳鸣的行为学证据

Evgeny A萨梅茨基¹, 杰里米·特纳¹, 黛勃·拉森¹, 林恩·玲¹, 唐纳德·卡斯帕里²

附属公司

¹伊利诺伊州斯普林菲尔德市南伊利诺伊大学医学院药理学系，伊利诺伊62794。
²伊利诺伊州斯普林菲尔德市南伊利诺伊大学医学院药理学系，伊利诺伊62794dcaspay@siumed.edu。

PMID： 26109660
预防性维修识别码：项目经理4478253
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.5054-14.2015

GABAA介导的大鼠听觉丘脑张力抑制增强及耳鸣的行为学证据

Evgeny A萨梅茨基等。神经科学. 2015.

.2015年6月24日；35（25）：9369-80。

doi:10.1523/JNEUROSCI.5054-14.2015。

作者

Evgeny A萨梅茨基¹, 杰里米·特纳¹, 黛勃·拉森¹, 林恩·玲¹, 唐纳德·卡斯帕里²

附属公司

¹南伊利诺伊大学医学院药理学系，伊利诺伊州斯普林菲尔德，62794。
²伊利诺伊州斯普林菲尔德市南伊利诺伊大学医学院药理学系，伊利诺伊62794dcaspay@siumed.edu。

PMID： 26109660
预防性维修识别码：项目经理4478253
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.5054-14.2015

摘要

越来越多的证据表明，抑制性神经递质功能障碍在耳鸣的病理学中起作用。相反的假设提出了内侧膝状体（MGB）中GABA能抑制的病理性减少或增加。在丘脑中，GABA通过突触GABAA受体介导快速突触抑制，通过高亲和力突触外GABAAR介导持续性强直抑制。鉴于突触外GABAAR控制丘脑皮层神经元的放电模式，我们使用以下三组成年大鼠在体外检测了MGB神经元的紧张性GABAAR电流：未暴露对照组（Ctrl）；有耳鸣行为证据的声音暴露（锡）；声音暴露，没有耳鸣的行为证据（非T）。使用选择性激动剂gaboxadol诱发紧张性GABAAR电流。在耳鸣诱发的声音暴露数月后，加波沙多诱发的紧张性GABAAR电流显示出与声音暴露相对的耳鸣相关的显著增加。原位杂交研究发现，声音暴露对侧的GABAARδ亚基mRNA水平增加。锡大鼠表现出使用超阈值注入电流步长诱发的每脉冲峰值数量显著增加。总之，我们几乎没有发现与耳鸣相关的GABA能神经传递减少的证据。耳鸣和慢性疼痛可能反映出丘脑皮层节律紊乱，这是由于神经元超极化和低阈值钙尖峰爆发引发丘脑和皮层之间的异常θ范围共振相互作用所致（Walton和Llinás，2010）。与这一假设相一致，我们发现与耳鸣相关的强直突触外GABAAR电流、动作电位/诱发爆发以及GABAARδ-亚单位基因表达增加。GABA能功能的这些耳鸣相关变化可能是MGB耳鸣病理学的标志。

关键词：GABA；GABAAR公司；听觉的；丘脑；耳鸣。

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数字

**图1。**
动物BBN的平均耳鸣评分。电流灯实验中使用的Long–Evans大鼠的平均耳鸣得分[红色，Ctrl(n个= 8); 蓝色、锡色(n个=9）]和电压灯实验[red，Ctrl(n个=10）；蓝色、锡色(n个= 14); 绿色，非T(n个= 4)]. 左侧面板对应于用于测量MGB神经元被动膜和放电特性（电流钳）的第一组动物。右侧面板表示用于测量GABA的第二组动物_A类R电流（电压钳）。耳鸣指数得分是通过从差距比率中减去PPI比率来计算的（参见材料和方法）。较高的耳鸣分数表明，相对于其他声音，处理无声间隙线索的能力不足。误差线表示±SEM。

**图2。**
经MGB的硫蛋白染色冠状切片。dMGB、vMGB和mMGB分区由黑色虚线分隔。灰色虚线表示用于制作包含MGB的急性脑切片的水平剖切面。Inset代表一个记录的MGB神经元，该神经元用神经生物素标记并使用神经萤光素追踪。红色星号定义了MGB中神经元的位置。

**图3。**
锡组的MGB神经元在爆发期间表现出增加的峰值。注入500 ms的正电流激活低阈值钙²⁺在大多数MGB神经元中产生突发放电的尖峰。MGB神经元的代表性记录显示对照动物（红色；V_休息，−76毫伏；80 pA电流步长）和具有耳鸣行为证据的大鼠（蓝色；V_休息，−76毫伏；50 pA电流步长）。耳鸣动物每次发作的尖峰数量显著增加。各组间每峰潜伏期的突发次数没有差异。选择具有不同突发/尖峰延迟的代表性记录道只是为了演示的清晰性。插入显示Ctrl和Tin组大鼠每次爆发的平均峰值数。误差线表示±SEM*第页< 0.05,t吨测试。

**图4。**
MGB神经元爆发下的LTS在振幅或面积上没有耳鸣相关的差异。A类，Ctrl动物的代表性录音。MGB神经元保持在−50 mV，以灭活低阈值钙²⁺频道。随后的超极化电压阶跃500 ms，消除通道失活并使通道失活。超极化电压阶跃偏移后产生LTS电流。插图，电流的放大部分在超极化电压阶跃之后跟踪。B类，LTS电流幅度和面积[红色，Ctrl(n个=39个单元格）；蓝色、锡色(n个=30）]根据不同的超极化步骤绘制。数据表示为平均值±SEM。

**图5。**
Gaboxadol能激活突触外GABA_A类Rs使静息膜电位超极化，并将MGB神经元转换为突发模式。顶部轨迹显示了一个具有代表性的MGB神经元的兴奋性记录。镀液施涂5μ米GBX使膜电位超极化（Δ8mV），使低阈值Ca失活²⁺通道，并将该MGB神经元转换为爆发放电模式。

**图6。**
突触外GABA_A类耳鸣大鼠MGB神经元的R强直抑制电流增加。A类，MGB神经元的样本记录显示紧张性GABA增加_A类随着浴浴中GBX剂量的增加（0.1–10μ米). GABA揭示了这一电流的大小_A类用加巴静阻断R（40μ米).B类、补药GABA的剂量-反应半对数图_A类控制中的电流平均振幅(n个=32个细胞），暴露于声音中的非先天性(n个=11个细胞），以及暴露在声音中的耳鸣(n个=43个细胞）。数据用logistic方程拟合：年=我_最小值+ (我_最小值−我_最大值)/(1 + (x个/*x个_小时*)*^第页*)，其中我_最小值和我_最大值分别为最小和最大测量响应，*x个_小时*是半最大有效浓度，以及第页是曲线斜率的绝对值。锡大鼠对GBX剂量增加的反应显著增强。数据表示为平均值±SEM。C类,D类，对于测试的最高剂量，最大诱发电流显著(*第页<0.05）对照组与耳鸣大鼠之间存在差异。最高剂量的方框图显示了平均值（平方）、中位数（中线）、95%范围（方框极限）和SD（误差条）。所有记录都是在噪声暴露的情况下进行的。

**图7。**
耳鸣相关的MGB神经元α基因表达水平的增加₄和δGABA_A类R亚单位。A类，银颗粒代表α₄GABA公司_A类在vMGB的神经元上可见R亚单位mRNA。请注意，暴露在声音中的动物的神经元上有更多的颗粒。比例尺，10μm。B类，直方图显示α₄和δMGB神经元GABA_A类对照组的R亚单位mRNA变化（粒数）(n个=7）和声暴露(n个=6）FBN大鼠。GABA公司_A类Rδ-亚单位基因表达显示，对侧（Contra）和同侧（Ipsi）受声暴露均显著增加耳鸣相关(第页< 0.001). 在背侧和腹侧MGB亚区均观察到MGBδ基因表达的变化。GABA公司_A类δ-亚单位形成的Rs与GABA突触外强直抑制电流和突触外位置有关_A类Rs.有趣的是，α₄仅在声暴露的同侧，MGB的mRNA水平显著增加(第页< 0.001).

**图8。**
耳鸣大鼠MGB神经元的GABA能突触抑制没有改变。A类，Ctrl、Non-T和Tin组MGB神经元sIPSC记录的代表性痕迹。在20μ米DNQX和50μ米AP-5。浴敷加巴静（GBZ）阻断所有抑制性GABA_A类R介导的突触事件。B类，Ctrl和Tin组MGB神经元的sIPSC事件间隔、振幅和半宽度的平均累积概率图。统计分析显示，Ctrl组和Tin组（Ctrl、，n个=29个单元格；锡，n个=29个单元格）。所有录音均为对侧录音。数据报告为平均值±SEM。

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1. Barberis A、Petrini EM、Mozzymas JW。突触神经递质浓度时间进程对抑制性突触电流动力学和药理学调节的影响。前细胞神经科学。2011;5:6. doi:10.3389/fncel.2011.00006。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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[5] Banks MI，Smith PH.Thalamocarticial relations公司。收件人：Winer JA，Schreiner CE，编辑。听觉皮层。纽约：Springer；2011年，第75-98页。

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[8] Barberis A、Petrini EM、Mozzymas JW。突触神经递质浓度时间进程对抑制性突触电流动力学和药理学调节的影响。前细胞神经科学。2011;5:6. doi:10.3389/fncel.2011.00006。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[10] Bartlett EL。听觉丘脑的组织和生理学及其在处理对言语感知重要的声学特征中的作用。Brain Lang.2013；126:29–48. doi:10.1016/j.bandl.2013.03.003。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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