Wild type human TDP-43 potentiates ALS-linked mutant TDP-43 driven progressive motor and cortical neuron degeneration with pathological features of ALS

doi:10.1186/s40478-015-0212-4

.2015年6月25日3:36。

doi:10.1186/s40478-015-0212-4。

野生型人类TDP-43增强ALS相关突变TDP-43驱动的进行性运动和皮质神经元变性，具有ALS的病理特征

附属公司

¹伦敦国王学院国王神经变性研究中心，基础和临床神经科学系，精神病学、心理学和神经科学研究所，伦敦，SE5 8AF，英国。jacqueline.mitchell@kcl.ac.uk。
²伦敦国王学院国王神经变性研究中心，基础和临床神经科学系，精神病学、心理学和神经科学研究所，伦敦，SE5 8AF，英国。remy.constable@kcl.ac.uk。
^三伦敦国王学院国王神经变性研究中心，基础和临床神经科学系，精神病学、心理学和神经科学研究所，伦敦，SE5 8AF，英国。eva.so@kcl.ac.uk。
⁴伦敦国王学院国王神经变性研究中心，基础和临床神经科学系，精神病学、心理学和神经科学研究所，伦敦，SE5 8AF，英国。caroline.vance@kcl.ac.uk。
⁵伦敦国王学院国王神经变性研究中心，基础和临床神经科学系，精神病学、心理学和神经科学研究所，伦敦，SE5 8AF，英国。emma.scotter@kcl.ac.uk。
⁶超结构成像中心，伦敦国王学院，伦敦，SE1 1UL，英国。leanne.glover@kcl.ac.uk。
⁷伦敦国王学院国王神经变性研究中心，基础和临床神经科学系，精神病学、心理学和神经科学研究所，伦敦，SE5 8AF，英国。tibor.hortobagyi@kcl.ac.uk。
⁸加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所和分子医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。ejsun@ucsd.edu。
⁹现住址：美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院神经遗传学分院，邮编：20892。ejsun@ucsd.edu。
¹⁰加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所和分子医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。sling@ucsd.edu。
¹¹加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所和分子医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。mmcalonis@ucsd.edu。
¹²加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所和分子医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。sdacruz@ucsd.edu。
¹³加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所和分子医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。magdalini.polymenidou@imls.uzh.ch。
¹⁴现住址：瑞士苏黎世CH-8057苏黎世大学分子生命科学研究所。magdalini.polymenidou@imls.uzh.ch。
¹⁵国家癌症研究所小鼠癌症遗传学项目-美国马里兰州弗雷德里克弗雷德里克，邮编：21702。tessarol@mail.nih.gov。
¹⁶加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所和分子医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。dcleveland@ucsd.edu。
¹⁷伦敦国王学院国王神经变性研究中心，基础和临床神经科学系，精神病学、心理学和神经科学研究所，伦敦，SE5 8AF，英国。christopher.shaw@kcl.ac.uk。

PMID： 26108367
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野生型人类TDP-43增强ALS相关突变TDP-43驱动的进行性运动和皮质神经元变性，具有ALS的病理特征

杰奎琳·米切尔等。神经病理学学报. 2015.

.2015年6月25日3:36。

doi:10.1186/s40478-015-0212-4。

附属公司

¹伦敦国王学院国王神经变性研究中心，英国伦敦，SE5 8AF，精神病学、心理学和神经科学研究所基础和临床神经科学系。jacqueline.mitchell@kcl.ac.uk。
²伦敦国王学院国王神经变性研究中心，基础和临床神经科学系，精神病学、心理学和神经科学研究所，伦敦，SE5 8AF，英国。remy.constable@kcl.ac.uk。
^三伦敦国王学院国王神经变性研究中心，英国伦敦，SE5 8AF，精神病学、心理学和神经科学研究所基础和临床神经科学系。eva.so@kcl.ac.uk。
⁴伦敦国王学院国王神经变性研究中心，基础和临床神经科学系，精神病学、心理学和神经科学研究所，伦敦，SE5 8AF，英国。caroline.vance@kcl.ac.uk。
⁵伦敦国王学院国王神经变性研究中心，基础和临床神经科学系，精神病学、心理学和神经科学研究所，伦敦，SE5 8AF，英国。emma.scotter@kcl.ac.uk。
⁶超结构成像中心，伦敦国王学院，伦敦，SE1 1UL，英国。leanne.glover@kcl.ac.uk。
⁷伦敦国王学院国王神经变性研究中心，基础和临床神经科学系，精神病学、心理学和神经科学研究所，伦敦，SE5 8AF，英国。tibor.hortobagyi@kcl.ac.uk。
⁸加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所和分子医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。ejsun@ucsd.edu。
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¹⁰加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所和分子医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。sling@ucsd.edu。
¹¹加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所和分子医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。mmcalonis@ucsd.edu。
¹²加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所和分子医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。sdacruz@ucsd.edu。
¹³加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所和分子医学系，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。magdalini.polymenidou@imls.uzh.ch。
¹⁴现住址：瑞士苏黎世CH-8057苏黎世大学分子生命科学研究所。magdalini.polymenidou@imls.uzh.ch。
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¹⁷伦敦国王学院国王神经变性研究中心，基础和临床神经科学系，精神病学、心理学和神经科学研究所，伦敦，SE5 8AF，英国。christopher.shaw@kcl.ac.uk。

PMID： 26108367
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摘要

简介：肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种持续进行性神经退行性疾病，约90%的病例中存在含有反式反应（TAR）DNA结合蛋白（TDP-43）的细胞质内含物。在这里，我们报道了人类TDP-43转基因小鼠的详细病理学，概括了TDP-43连接的ALS的关键特征。

结果：人类野生型TDP-43（TDP-43，WT）的表达没有引起临床或病理表型，而Q331K突变型（TDP-33（Q331K））的表达导致非致死性年龄依赖性运动表型，伴有胞质TDP-43聚集，轻度神经元丢失，24个月时，运动皮层和脊髓中的星形胶质细胞和小胶质细胞激活。然而，WT和Q331K突变体（TDP-43（WTxQ331K））的共同表达导致极为激进的运动表型，3周后出现震颤，8-10周龄时出现进行性后肢麻痹，需要进行安乐死。在脊髓和皮层V层区域观察到神经元损失和反应性胶质细胞增生，TDP-43、泛素和p62细胞质内含物以及不溶性TDP-43的增加。在TDP-43（Q331K）小鼠中未观察到TDP-43的核清除，但在TDP-44（WTxQ331K）小鼠中65%的脊髓运动神经元聚集物中观察到。

结论：我们假设细胞质TDP-43（Q331K）聚集体促进复合动物体内WT蛋白的补充，从而显著加速神经退行性变和疾病进展。在TDP-43蛋白病的慢病和快速病模型中探索疾病机制将有助于阐明新的药物靶点，并为临床前试验提供更丰富的平台。

PubMed免责声明

数字

图1
TDP-43的表达^重量和TDP-43^Q331K问题小鼠内源性TDP-43表达降低。一8周龄非转基因（NTg）TDP-43脑裂解物的蛋白质印迹^重量，TDP-43型^Q331K问题和TDP-43^重量Q331K由于myc标签的存在，使用抗TDP抗体的小鼠表现出轻微的分子量变化。所有转基因动物中TDP43的总表达增加，TDP-43的表达更高^Q331K问题小鼠比TDP-43^重量动物和TDP-43^{重量x Q331K}显示TDP43累积表达证据的动物(b条). 这种增加伴随着内源性TDP43表达的减少(**c（c）**).d–k日抗myc抗体免疫组化显示TDP-43蛋白在整个脊髓中表达(**d–g**)以及TDP中的皮层（h–k；比例尺：50μm）^重量(**e、我**)、TDP^Q331K问题(**f、 j个**)和TDP-43^{重量x Q331K}(**g、 k个**)NTg动物中不存在的小鼠(**d、小时**)。（所有图表均为平均值 ± 扫描电镜；* 第页 < 0.05;** 第页 < 0.001与NTg；††第页 < 0.001与TDP^重量, ##第页 < 0.001与TDP^Q331K问题)

图2
TDP-43的共同表达^重量和TDP-43^Q331K问题在小鼠中会导致运动功能障碍和过早死亡。一TDP-43型^{重量x Q331K}与NTg（绿色三角形符号）、TDP-43相比，（橙色三角形符号）小鼠在5周龄时在旋转棒上的表现显著受损^重量（蓝色三角形符号）和TDP-43^Q331K问题（红色三角形符号）年龄匹配的动物。无论基因型如何，衰老都会导致所有动物的运动功能显著受损，但TDP-43的这种受损程度显著增强^Q331K问题小鼠与NTg和TDP的比较^重量室友（平均 ± 扫描电镜；* 第页 < 0.05;** 第页 < 0.001与所有其他年龄匹配基因型相比；†第页 < 0.05).b条生存曲线显示平均生存64 ± TDP-43为6天^{重量x Q331K}小鼠，而TDP-43^Q331K问题和TDP-43^重量存活率与NTg小鼠无显著差异。**c（c）**8周龄TDP-43后肢异常张开^重量Q331K鼠标。d日24个月大的TDP-43后肢异常张开^Q331K问题鼠标

图3
TDP-43的共同表达^重量和TDP-43^Q331K问题在小鼠中，腰椎脊髓前角出现泛素和p62阳性TDP-43内含物。一TDP-43腰椎脊髓前角的多个细胞中存在大的核周TDP-43聚集体（箭头）和小的细胞质TDP-43内含物（箭头）^{重量x Q331K}动物。在许多情况下，这些聚集物伴有TDP-43核清除的证据（星号）。也有证据表明内源性小鼠TDP-43的大小（箭头）细胞质和核内含物(b条)伴有泛素(**c（c）**)和第62页(d日)TDP-43中的聚集^WTzQ331K型小鼠（比例尺：10μm）。**e–f**myc-TDP和p62的荧光共标记(**e（电子）**)或泛素(**（f）**)在TDP-43的前角^{重量x Q331K}动物显示myc-TDP和p62/泛素阳性的聚集物（箭头），以及myc-TDP-阴性、p62或泛素内含物（箭头所示）。在核TDP-43存在（f1）和不存在（f2）的情况下都可以看到TDP-43和泛素聚集体（比例尺：10μm）

图4
TDP-43的共同表达^重量和TDP-43^Q331K问题在小鼠中，腰椎脊髓前角的运动神经元丢失。**a–d**年轻NTg腰椎前角运动神经元的甲酚紫染色(一)，TDP-43^重量(b条)，TDP-43^Q331K问题(**c（c）**)和TDP-43^{重量x Q331K}(d日)小鼠，显示缺乏仅存在于TDP-43中的神经元^{重量x Q331K}动物（比例尺：50μm）。**e（电子）**腰椎前角运动神经元的细胞计数显示TDP-43中约70%的运动神经元显著丢失^{重量x Q331K}将小鼠与年龄匹配的非转基因和单转基因动物进行比较。(** 第页 < 0.001与所有其他年龄匹配基因型）

图5
TDP-43的共同表达^重量和TDP-43^Q331K问题在小鼠中，运动和体感皮层的V层区域出现泛素和p62阳性TDP-43内含物。一小TDP-43内含物存在于TDP-43运动和体感皮层第5层区域的大锥体细胞中^重量Q331K小鼠（箭头），伴泛素(b条)和第62页(**c（c）**)骨料（比例尺：10μm）。myc-TDP和泛素的荧光共标记(d日)或p62(**e（电子）**)在TDP-43的运动皮层^{重量x Q331K}动物显示myc-TDP和p62/泛素阳性的聚集物（箭头），以及myc-TDP-阴性的p62内含物（箭头所示）。（比例尺：10μm）

图6
TDP-43的共同表达^重量和TDP-43^Q331K问题在小鼠中，导致运动和体感皮层的V层区域的锥体神经元丢失。（a-d）年轻NTg皮层V层区域细胞的甲酚紫染色(一)，TDP-43^重量(b条)，TDP-43^331k克(**c（c）**)和TDP-43^{重量x Q331K}(d日)小鼠，TDP-43中缺乏大锥体神经元^{重量x Q331K}动物，TDP-43轻度减少^Q331K问题老鼠。**e（电子）**皮层中大锥体细胞的细胞计数显示TDP-43中约28%的大锥体神经元显著丢失^{重量x Q331K}小鼠与年龄匹配的非转基因和TDP-43的比较^重量动物。年轻TDP-43^Q331K问题单个转基因动物表现出大约12%的锥体细胞轻度、无显著性损失。(* 第页 < 0.05 vs年龄匹配的NTg和TDP-43^重量动物）

图7
TDP-43的共同表达^重量和TDP-43^Q331K问题在小鼠中，结果增加了病理性磷酸化TDP-43和C末端片段的水平。一来自大脑的蛋白质印迹显示TDP-43中磷酸化的TDP-43（pTDP）增加^{重量x Q331K}与它们的单胎和非转基因同胞相比（星号表示非特异性带）。b条pTDP的量化显示仅TDP-43显著增加^{重量x Q331K}动物(* 第页 < 0.05与所有其他基因型）。**c（c）**总TDP-43的Western blotting显示，转基因小鼠中25 kDa和35 kDa TDP-43片段（箭头）的水平与非转基因同窝小鼠相比有所增加（星号表示非特异性条带）。d日量化25kDa和35kDa片段，证明这两个片段的表达和突变依赖性增加，在TDP-43中达到显著水平^Q331K问题和TDP-43^重量Q331K动物(* 第页 < 0.05 vs.NTg动物；†第页 < 0.05与TDP-43^重量动物）

图8
TDP-43的共同表达^重量和TDP-43^Q331K问题在小鼠中，导致细胞质和不溶性TDP-43增加。一对大脑细胞核和细胞溶质组分的蛋白质印迹显示，与非转基因同窝幼崽相比，转基因幼崽的细胞溶质和细胞核TDP-43水平增加。GAPDH用作细胞溶质部分的标记物，Lamin B1用作核部分。b条细胞溶质TDP-43水平的量化（使用红框中指示的带），显示所有转基因动物中TDP-43的表达和突变依赖性增加(** 第页 < 0.001与NTg；†第页 < 0.05; ††第页 < 0.001与TDP-43^重量, #第页 < 0.05与TDP-43^331k克).c（c）核TDP-43水平的量化（使用红框中指示的带），显示所有转基因动物中TDP-43的增加与突变状态无关(* 第页 < 0.05 vs.NTg）。d日大脑洗涤剂分级的Western blotting显示所有转基因动物中可溶性和不溶性TDP-43增加。这种增加在TDP-43中更为明显^{重量x Q331K}和TDP-43^Q331K问题动物。**e（电子）**量化洗涤剂可溶性和不溶性TDP-43水平，显示TDP-43中所有馏分中TDP-43的显著增加^{重量x Q331K}动物与NTg同窝动物的比较，以及不溶性尿素部分与所有其他动物的比较。不溶性TDP-43在TDP-43的尿素部分也显著增加^Q331K问题单一转基因动物，如在高盐组分中检测到的可溶性TDP-43。(* 第页 < 0.05;** 第页 < 0.001与非转基因动物；†第页 < 0.05; †第页 < 0.001与TDP-43^重量动物#第页 < 0.05与TDP-43^Q331K问题动物）

图9
PrP驱动的突变或WT TDP-43的过度表达导致对表型发生和存活的剂量依赖性影响。迄今为止报告的所有PrP-TDP-43表达研究的数据表明，当蛋白表达约为内源性的2.3倍或更高（虚线）时，WT和/或突变TDP-43的过度表达会导致早期表型发作和致死。当表达水平低于此值时，突变蛋白会导致非致死性运动表型，而WT蛋白不会诱导可检测的表型。我们动物的数据与此一致。对于每条鼠标线，第一个符号表示开始，第二个符号表示生存。圆圈表示WT线，三角形表示突变线，正方形表示当前复合转基因线。当前研究的数据以蓝色显示，数字代表源参考

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[1] Neumann M、Sampathu DM、Kwong LK、Truax AC、Micsenyi MC、Chou TT、Bruce J、Schuck T、Grossman M、Clark CM、McCluskey LF、Miller BL、Masliah E、Mackenzie IR、Feldman H、Feiden W、Kretzschmar HA、Trojanowski JQ、Lee VM。额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化症中的泛素化TDP-43。科学。2006;314:130–133. doi:10.1126/science.1134108。-内政部-公共医学

[2] Neumann M、Sampathu DM、Kwong LK、Truax AC、Micsenyi MC、Chou TT、Bruce J、Schuck T、Grossman M、Clark CM、McCluskey LF、Miller BL、Masliah E、Mackenzie IR、Feldman H、Feiden W、Kretzschmar HA、Trojanowski JQ、Lee VM。额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化症中的泛素化TDP-43。科学。2006;314:130–133. doi:10.1126/science.1134108。-内政部-公共医学

[3] Arai T、Hasegawa M、Akiyama H、Ikeda K、Nonaka T、Mori H、Mann D、Tsuchiya K、Yoshida M、Hashizume Y、Oda T。TDP-43是额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化症中泛素阳性τ-阴性内含物的组成部分。生物化学与生物物理研究委员会。2006;351:602–611. doi:10.1016/j.bbrc.2006.10.093。-内政部-公共医学

[4] Arai T、Hasegawa M、Akiyama H、Ikeda K、Nonaka T、Mori H、Mann D、Tsuchiya K、Yoshida M、Hashizume Y、Oda T。TDP-43是额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化症中泛素阳性τ-阴性内含物的组成部分。生物化学与生物物理研究委员会。2006;351:602–611. doi:10.1016/j.bbrc.2006.10.093。-内政部-公共医学

[5] Buratti E，Baralle FE。TDP-43在前信使核糖核酸加工和基因表达调控中的多重作用。RNA生物学。2010;7:420–429. doi:10.4161/rna.7.4.12205。-内政部-公共医学

[6] Buratti E，Baralle FE。TDP-43在前信使核糖核酸加工和基因表达调控中的多重作用。RNA生物学。2010;7:420–429. doi:10.4161/rna.7.4.12205。-内政部-公共医学

[7] Van Deerlin VM、Leverenz JB、Bekris LM、Bird TD、Yuan W、Elman LB、Clay D、Wood EM、Chen-Plotkin AS、Martinez-Lage M、Steinbart E、McCluskey L、Grossman M、Neumann M、Wu IL、Yang WS、Kalb R、Galasko DR、Montine TJ、Trojanowski JQ、Lee VM、Schellenberg GD、Yu CE。肌萎缩侧索硬化症合并TDP-43神经病理学的TARDBP突变：遗传和组织病理学分析。柳叶刀神经病学。2008;7:409–416. doi:10.1016/S1474-4422（08）70071-1。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Van Deerlin VM、Leverenz JB、Bekris LM、Bird TD、Yuan W、Elman LB、Clay D、Wood EM、Chen-Plotkin AS、Martinez-Lage M、Steinbart E、McCluskey L、Grossman M、Neumann M、Wu IL、Yang WS、Kalb R、Galasko DR、Montine TJ、Trojanowski JQ、Lee VM、Schellenberg GD、Yu CE。肌萎缩侧索硬化症合并TDP-43神经病理学的TARDBP突变：遗传和组织病理学分析。柳叶刀神经病学。2008;7:409–416. doi:10.1016/S1474-4422（08）70071-1。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Igaz LM、Kwong LK、Xu Y、Truax AC、Uryu K、Neumann M、Clark CM、Elman LB、Miller BL、Grossman M、McCluskey LF、Trojanowski JQ、Lee VM。大脑中TAR DNA-结合蛋白-43细胞质内含物中C末端片段的富集，但在额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化的脊髓中不富集。《美国病理学杂志》。2008;173:182–194. doi:10.2353/ajpath.2008.080003。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Igaz LM、Kwong LK、Xu Y、Truax AC、Uryu K、Neumann M、Clark CM、Elman LB、Miller BL、Grossman M、McCluskey LF、Trojanowski JQ、Lee VM。大脑中TAR DNA-结合蛋白-43细胞质内含物中C末端片段的富集，但在额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化的脊髓中不富集。《美国病理学杂志》。2008;173:182–194. doi:10.2353/ajpath.2008.080003。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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野生型人类TDP-43增强ALS相关突变TDP-43驱动的进行性运动和皮质神经元变性，具有ALS的病理特征

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