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.2015年3月15日；5(4):1558-70.
2015年电子收集。

恶性副神经节瘤的潜在治疗靶点：副神经节细胞表面的ATP合成酶

斯蒂芬妮·姆杰·弗利德纳 1, 杨春章 2, 伊莱·汤普森 三, 莫内斯·阿布·阿萨布 4, 许昌美 5, 加里·兰伯特 6, 李·艾登 5, 亚瑟·S·蒂施勒 7, 罗伯特·韦斯利 8, 郑平庄 2, 亨德里克·莱纳特 9, 卡雷尔·帕克 三
附属公司

恶性副神经节瘤的潜在治疗靶点：副神经节细胞表面的ATP合成酶

斯蒂芬妮·姆杰·弗利德纳等。 美国癌症研究杂志. .

摘要

F1FoATP合酶（ATP合酶）是真核生物中普遍存在的酶复合物。一般来说，它定位于线粒体内膜，是ADP线粒体氧化磷酸化为ATP的最后一步，利用电子转移链复合物构建的穿过线粒体内膜的质子梯度。然而，一些细胞类型，包括肿瘤，在细胞表面携带ATP合成酶。研究表明，细胞表面ATP合成酶有助于肿瘤细胞在糖酵解过程中茁壮成长，以维持其高酸性生成。血管抑素、aurovertin、白藜芦醇和抗ATP合成酶α和β亚单位的抗体被证明结合并选择性抑制细胞表面ATP合成素，促进肿瘤细胞死亡。在这里，我们通过共聚焦显微镜发现，ATP合酶β（ATP5B）存在于小鼠嗜铬细胞瘤细胞的细胞表面以及人SDHB衍生的副神经节瘤（PGL）的肿瘤细胞上，而在牛肾上腺髓质的嗜铬原代细胞上几乎不存在。ATP5B的细胞表面位置通过免疫电子显微镜在SDHB衍生PGL的组织中得到验证。白藜芦醇和ATP5B抗体对小鼠嗜铬细胞瘤细胞的治疗导致了具有统计学意义的增殖抑制。我们的数据表明，PGL在其表面携带ATP合成酶，从而促进细胞生存或增殖。因此，细胞表面ATP合酶可能在治疗转移性或不可手术的PGL中提供新的治疗靶点。

关键词：细胞表面ATP合酶；小鼠嗜铬细胞瘤细胞；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；白藜芦醇。

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数字

图1
图1
ATP合成酶存在于小鼠嗜铬细胞瘤细胞表面。分离标记有ATP5B抗体（绿色信号）和有丝分裂跟踪器（红色信号）的MPC（左）和MTT（右）细胞的共聚焦显微镜通道以及合并的通道。顶行显示渗透性细胞的结果，中间面板显示非渗透性细胞，底部面板显示无一级抗体阴性对照。MPC和MTT均显示ATP5B的强阳性染色，与线粒体（顶行）有很大重叠，但不完全重叠。非渗透性细胞上ATP5B的信号与线粒体染色不重叠，表明ATP5B在细胞表面的位置（第二行）。仅应用二级抗体未产生任何可检测信号（最下面一行）。比例尺指示10μm。
图2
图2
正常牛嗜铬细胞表面没有ATP合成酶。透性化细胞（perm，顶行）、非透性细胞（noperm，第二行）和无一级抗体阴性对照（noprim，第三行）中标记有小鼠抗ATP5B（ATPsynβ）或酪氨酸羟化酶（TH）抗体和有丝分裂跟踪器（mitotr）的原代牛嗜铬细胞（A）和HepG2细胞（B）的共焦图像。ATP5B和有丝分裂跟踪器的合并通道在通透性细胞（顶行）中显示完全重叠，而在未通透性的细胞（第二行）或原代牛嗜铬细胞（A）的阴性对照（第三行）中没有明显的ATP5B信号。TH阳性染色证实了嗜铬细胞的来源。非渗透性HepG2细胞显示点状ATP5B信号。正如预期的那样，HepG2细胞没有检测到TH信号。总之，ATP5B在原代嗜铬细胞中无法检测到，而在HepG2细胞中则无法检测到。比例尺指示10μm。
图3
图3
人类副神经节瘤中的细胞表面ATP合酶。SDHB衍生的原发性副神经节瘤细胞（A:PGL1，B:PGL2）的共焦图像，在渗透细胞（顶行）、非渗透细胞（第二行）和阴性对照（仅二级抗体，第三行）中标记有小鼠抗ATP5B抗体。另外用抗甲状腺激素羟化酶抗体标记PGL2。ATP5B和有丝分裂跟踪器的合并通道在渗透性细胞中显示重叠。然而，ATP5B信号的焦点区域与线粒体（顶行）不对应。ATP5B阳性信号的局灶区域在非透性细胞中也很明显，而与线粒体染色没有明显重叠（第二行）。阴性对照组（第三排）没有绿色和蓝色通道的信号（适用）。比例尺指示10μm。（C） 免疫金标记ATP5B的SDHB衍生副神经节瘤的电子显微镜图像。箭头指示用金颗粒标记的ATP5B在胞质溶胶内以及在细胞膜上的位置。比例尺指示500 nm。缩写：ATPsynβ：ATP5B，mitotr：有丝分裂跟踪器，TH：酪氨酸羟化酶。
图4
图4
用ATP合成酶β抗体进行靶向治疗。用指示浓度的ATP5B抗体（AB）、非免疫性IgG和相对于载体的寡霉素在pH 7.0（右）和pH 6.5溶液（左）中处理24小时后，用细胞荧光分析（Promega）检测MPC（顶部）和MTT（底部）细胞的增殖。在所有试验条件下，50μg/ml AB抑制增殖的效率略低于寡霉素。*：p<0.05，**：p<0.01。
图5
图5
用白藜芦醇进行靶向治疗。通过MTT分析评估，在pH 7.0（顶部）和pH 6.5（底部）条件下，连续四天使用指定浓度的白藜芦醇处理MPC（左侧）和MTT（右侧）细胞相对于载体的增殖情况。在所有测试条件下，使用100μM白藜芦醇在第二天抑制细胞增殖。50μM的白藜芦醇在第三天显著降低了增殖。**：p<0.01，***：p<0.001。
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